Н.В. ГАЛЕЕВА

 Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Галеева Нелли Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-919-640-16-62, e-mail: Nelli_04@mail.ru

Цель исследования — изучить уровень активности фермента 5`-нуклеотидазы у больных хроническим гепатитом С (ХГС) в стадии обострения естественного течения заболевания и его коррекцию внутривенной озонотерапией.

Материал и методы. Под наблюдением находилось 74 пациента с ХГС. Анализ полученных результатов проводили в трех группах больных ХГС, в зависимости от числа Tr, согласно фазам синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: первая группа соответствовала фазе гиперкоагуляции (Tr > 350 x 10⁹/л, n = 5); вторая группа — переходная фаза (ПФ) между гипер- и гипокоагуляцией (Tr 350–200 x 10⁹/л, n = 25); третья группа — гипокоагуляции (Tr < 200 x 10⁹/л, n = 44) куда вошли и больные с циррозом печени (n = 18) в исходе ХГС.

Озонотерапия проводилась путем внутривенной инфузии с непрерывным барбатированием озонированного физиологического раствора курсом пять процедур через день. Содержание озона в газовой смеси во время процедуры рассчитывали в зависимости от веса пациента по формуле: m (кг) х 20 мкг/л.

Результаты. У больных ХГС естественного течения в период обострения заболевания показатель активности 5`-нуклеотидазы был статистически значимо выше данных здоровых лиц во всех изучаемых группах. Зафиксирован статистически значимо более высокий уровень 5`-нуклеотидазы у больных ХГС в фазу гипокоагуляции в сравнении с данными промежуточной фазы и фазы гиперкоагуляции. Выявлена обратная корреляционная связь уровня 5`-нуклеотидазы с числом Tr и прямая с величиной аланинаминотрансферазы. Внутривенная озонотерапия курсом пять процедур через день снижала активность фермента.

Ключевые слова: 5`-нуклеотидаза, озонотерапия, хронический гепатит С.

  

N.V. GALEEVA

 Kazan State Medical University, Kazan

Activity level of 5`-nucleotidase enzyme in patients with chronic hepatitis C with an exacerbation of the disease natural course and its therapeutic correction

 Contact details:

Galeeva N.V. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420073, tel.: +7-919-640-16-62, e-mail: Nelli_04@mail.ru

The purpose — to study the level of activity of 5`-nucleotidase in patients with HCV at the stage of the disease natural course exacerbation and its correction by intravenous ozone therapy.

Material and methods. 74 patients with HCV were under observation. The results were analyzed in three groups of patients with HCV, depending on the number of Tr, according to the phases of disseminated intravascular coagulation syndrome: the first group — hypercoagulation phase (Tr > 350 x 109/l, n = 5); the second group — transition phase (PF) between hyper- and hypocoagulation (Tr 350–200 x 109/l, n = 25); the third group — hypocoagulation (Tr < 200 x 109/l, n = 44) which included patients with liver cirrhosis (n = 18) in the outcome of HCV.

Ozone therapy was performed by intravenous infusion with continuous barbating of ozonated saline solution with a course of 5 procedures every other day. The content of the ozone gas mixture during the procedure was calculated depending on the patient’s weight using the formula: m (kg) х 20 mcg/l.

Results. In patients with natural course of HCV during the period of the disease exacerbation, the activity index of 5`-nucleotidase was statistically significantly higher than that of healthy individuals in all the studied groups. A statistically significantly higher level of 5`-nucleotidase was recorded in patients with HCV in the hypocoagulation phase compared to the intermediate phase and the hypercoagulation phase. An inverse correlation between the level of 5`-nucleotidase and the number Tr and a direct correlation with the value of alanine aminotransferase was found. Intravenous ozone therapy with a course of five procedures every other day reduced the enzyme activity.

Key words: 5`-nucleotidase, ozone therapy, chronic hepatitis C.

 

 Печень — орган, где происходит синтез практически всех факторов свертывания крови. Повреждение этого органа нарушает систему регуляц5`-ии агрегатного состояния крови [1–6]. В настоящее время мы еще не имеем полного представления о нарушениях гемостаза при заболеваниях печени. Гемостатический баланс в организме человека сохраняется за счет компенсаторного взаимодействия всех компонентов системы гемостаза. Тромбопластиннемия, маркером которой служит фермент 5`-нуклеотидаза (5`-НТ), важная составляющая этой системы, которая на фоне прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) может быть причиной диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови [4, 6–9]. Фермент 5`-НТ вовлечен в различные физиологические и патологические функции организма. Он тесно связан с плазматическими клеточными мембранами, что обеспечивает ему широкое распространение в тканях организма [10].

Лечение больных ХГС в стадии обострения и с вторичной тромбоцитопенией может улучшить прогноз заболевания. В настоящее время широкое распространение в лечении ХГС получила противовирусная терапия, которая. купируя триггеры (в первую очередь вирус гепатита С), запускающие патологический процесс, нормализует функцию печени. Тем не менее патогенетическая терапия при заболевании данного органа остается актуальной. В последние годы в медицинской практике получил распространение немедикаментозный метод — озонотерапия как неспецифический способ лечения с широким многоплановым эффектом на биологические структуры и мощным адаптогенным воздействием на организм [11–13]. Отмечено, что применение с лечебной целью внутривенной озонотерапии положительно влияло на систему гемостаза. Это влияние тесно связано с концентрацией озона в физиологическом растворе [14, 15].

Цель исследования — изучить уровень активности фермента 5`-НТ у больных ХГС в стадии обострения естественного течения заболевания и его коррекцию внутривенной озонотерапией.

Материалы и методы

Естественное течение ХГС сопровождается падением числа тромбоцитов (Tr). Это один из важных гематологических феноменов внепеченочных проявлений болезни [4] и самый чувствительный и обязательный параметр синдрома ДВС. С учетом этого, полученные результаты анализировали в трех группах пациентов ХГС в стадии обострения естественного течения заболевания, в зависимости от числа Tr согласно фазам ДВС-синдрома: первая группа соответствовала фазе гиперкоагуляции (Tr > 350 x 10⁹/л,); вторая группа — переходная фаза (ПФ) между гипер- и гипокоагуляцией [16] (Tr 350–200 x 10⁹/л); третья группа — гипокоагуляции (Tr < 200 x 10⁹/л).

Под наблюдением находилось 74 пациента с обострением естественного течения ХГС — 48,6% (95% ДИ 37–60), 36/74 мужчин и 51,4% (95% ДИ 40–63), 38/74 женщин. Наибольшую группу составили больные ХГС в фазу гипокоагуляции — 59,4% (95% ДИ 48–70), 44/74 человек (23 мужчин и 21 женщина), куда вошли и больные (n = 18) с циррозом печени (ЦП) класса А (n = 14) по Child — Turcotte — Pugh [17], класса В (n = 4). В ПФ количество пациентов было 33,8% (95% ДИ 23–44), 25/74 человек (11 мужчин и 14 женщин). Наименьшее число больных ХГС оказалось в фазе гиперкоагуляции — 6,8% (95% ДИ 1–12), 5/74 человек (2 мужчин и 3 женщины), Это отражает естественное течение ХГС. В фазе гипокоагуляции преобладали пациенты с более длительным сроком инфицирования — 18 (12–21) лет, в отличие от ПФ и фазы гиперкоагуляции соответственно — 11 (5–14) и 4 (3–5) лет. Гипокоагуляция чаще встречалась у более старших по возрасту пациентов ХГС — 45 (39–56) лет, в отличие от ПФ — 38 (34–42) лет и фазы гиперкоагуляции — 33 (28–38) года. Из 74 пациентов наличие коморбидных состояний установлено у 69 (93,3%), чаще всего — поражения желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (табл. 1). При ЦП преобладали полиморбидные состояния. Это не случайно, поскольку частота коморбидных состояний у больных ХГС увеличивается с возрастом и с длительностью (годы) инфицирования организма вирусом гепатита С, особенно с исходом в ЦП [18]. Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов отражена в табл. 1. Контрольную группу составили 102 практически здоровых лица в возрасте от 22 до 50 лет — 46 мужчин и 56 женщин.

О воспалении в ткани печени судили по основному его маркеру — аланинаминотрансферазе (АЛТ). Уровень активности 5`-НТ определяли по методу Campbell (1962) в модификации Зубаирова Д.М. и Андрушко И.А. (1987) [19].

Для озонотерапии использовали синтезатор озона А-с-ГОКСФ-5-04-«Озон» МАКСИ 941714.008ТV (Киров). Способу дозирования озона, вводимым внутривенно в физиологическом растворе, посвящено ряд работ [12, 20–22]. Содержание газовой смеси озона во время процедуры рассчитывалось в зависимости от веса пациента по формуле: m (кг) X 20 мкг/л [12], инфузионная среда — физиологический раствор (V = 200мл).

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС, включая больных с ЦП, (n = 74)

Table 1. Clinical-laboratory characteristics of patients with HVC, including patients with liver cirrhosis, (n = 74)

Примечание: ТЭ — транзиентная эластометрия, ВРВП — варикозное расширение вен пищевода, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ССС — сердечно-сосудистая система, М (95% ДИ) — среднее значение (М) и 95% доверительного интервала, Ме (Q₁–Q₃) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, σ — среднеквадратическое отклонение.

Notes: ТЭ — transient elastometry, ВРВП — esophageal varicose veins dilatation, ЖКТ — gastrointestinal tract, ССС — cardio-vascular system, М (95% ДИ) — mean value (М) and 95% confidence interval, Ме (Q₁–Q₃) — median and values of the 25^th and 75^th percentiles, σ — mean square deviation.

 Озонированный физиологический раствор вводили внутривенно капельно при непрерывном барбатировании, курсом 5 процедур через день.

Результаты исследования были обработаны при помощи пакета программ STATISTICA 10. При описания выборочного распределения количественных признаков, которые отличались от нормального указывали: число (n) объектов исследования, медиану (Ме), нижний (25%) и верхний (75%) квартили (Q₁ и Q₃) в формате Ме (Q₁–Q₃), с применением критериев Манна — Уитни и парных сравнений Вилкоксона. Для изучения связи между явлениями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия показателей считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. Если распределение совокупности подчинялось законам нормального распределения, в качестве описательных статистик использовали среднюю арифметическую величину (М), среднеквадратическое (стандартное) отклонение (σ) и выражения формата M(σ).

Результаты

Естественное течение ХГС сопровождалось снижением числа Tr и увеличением активности фермента 5`-НТ, о чем свидетельствовала статистически значимая разница в его уровне, у пациентов в группах по фазам синдрома ДВС (табл. 2). Чем меньше число Tr, тем выше был показатель тканевого тромбопластина. Уровень активности 5`-НТ был статистически значимо выше (р = 0,000) данных здоровых лиц во всех изучаемых группах больных ХГС, что можно объяснить чрезмерным повреждением сосудистой стенки и дисфункцией эндотелия [23, 24]. При наличии в кровотоке большого количества фрагментов мембранных структур создается опасность активации процесса свертывания крови. Сцепленные с этими фрагментами ферменты являются индикаторами присутствия в крови фактора III (тканевого тромбопластина) и его гемокоагуляционной активности [25].

Медиана активности фермента 5`-НТ была статистически значимо выше у пациентов с ХГС в фазе гипокоагуляции (Tr < 200 x 10<sup>9</sup>/л и ЦП) относительно промежуточной фазы и фазы гиперкоагуляции соответственно — 22%, (р = 0,001); 29% (р = 0,008) и 31%, (р = 0,000); 37%, (р = 0,001). Выявлена обратная корреляционная связь числа Tr с уровнем 5`-НТ у пациентов ХГС в ПФ (r = — 0,398025, р < 0,05, n = 25) и в фазу гипокоагуляции (r = — 0,423192, р < 0,01, n = 44). Повышение активности 5`-НТ (маркера тромбопластина) в сыворотке крови говорит об активности инфекционного процесса и вероятности развития микротромбозов.

После курса озонотерапии уровень активности 5`-НТ статистически значимо снижался во всех исследуемых группах больных ХГС относительно исходных данных. У пациентов в фазу гиперкоагуляции — на 16%, (р = 0,002), ПФ — на 35%, (р = 0,000), в фазу гипокоагуляции: ХГС (Tr < 200 x 10<sup>9</sup>/л) на 17%, ( р= 0,041), при ЦП — на 26%, (р = 0,040). Статистически значимая разница со здоровыми лицами в уровне активности 5`-НТ по окончанию курса лечения сохранялась только у пациентов в фазе гипокоагуляции: ХГС (Tr < 200 x 10⁹/л), (р < 0,01); при ЦП (р < 0,001) (табл. 2). 

Таблица 2. Уровень активности фермента 5`-НТ по фазам ДВС-синдрома у больных ХГС, до и после озонотерапии

Table 2. Level of 5`-NТ ferment activity by phases of disseminated intravascular coagulation syndrome in HVC patients before and after ozone therapy

Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — критерий Манна — Уитни в сравнении со здоровыми лицами, ПФ — переходная фаза, Ме (Q₁–Q₃) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, р — критерий Вилкоксона до-после озонотерапии.

Notes: * — р < 0,05,** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — Mann — Whitney criterion compared to healthy persons, ПФ — transition phase, Ме (Q₁–Q₃) — median and values of the 25^th and 75^th percentiles, р — Wilcoxon criterion before and after ozone therapy. 

Выявлена связь выраженности воспаления в ткани печени у больных ХГС с уровнем 5`-НТ. На сегодня самым чувствительным, хорошо отражающим активность инфекционного процесса при хроническом гепатите, является АЛТ. У больных ХГС (n = 74) выявлена обратная корреляционная связь уровня АЛТ с числом Tr (r = — 0,240670, р < 0,05), а также прямая с 5`-НТ (r = 0,231530, р < 0,05). Активность АЛТ в контрольной (здоровой) группе мужчин была статистически значимо (р = 0,000) выше относительно показателей у женщин (табл. 3). Подобная разница в уровне АЛТ между мужчинами и женщинами до лечения была и по фазам ДВС-синдрома. В фазу разнонаправленных сдвигов (р муж-жен = 0,034), в фазу гипокоагуляции (р муж-жен = 0,037), при ЦП (р муж-жен = 0,039).

Таблица 3. Влияние озонотерапии на уровень АЛТ у больных ХГС (n = 74) в зависимости от пола и фаз синдрома ДВС

Table 3. Impact of ozone therapy on alanine aminotransferase level in HVC patients (n = 74) depending on gender and phases of disseminated intravascular coagulation syndrome

Примечание:* — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — критерий Манна — Уитни в сравнении со здоровыми лицами, ПФ — переходная фаза, Ме (Q₁–Q₃) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, р — критерий Вилкоксона до-после озонотерапии.

Notes: * — р < 0,05,** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — Mann — Whitney criterion compared to healthy persons, ПФ — transition phase, Ме (Q₁–Q₃]) — median and values of the 25^th and 75^th percentiles, р — Wilcoxon criterion before and after ozone therapy.

 

Внутривенное введение озонированного физиологического раствора больным ХГС в период активности инфекционного процесса способствовало статистически значимому снижению уровня АЛТ у женщин в фазу гиперкоагуляции (р = 0,043), у мужчин и женщин в промежуточную фазу соответственно (р = 0,022), (р = 0,033) и гипокоагуляции: ХГС (Tr < 200 x 10⁹/л) — мужчины (р = 0,043), женщины (р = 0,043) и ЦП — мужчины (р = 0,045), женщины (р = 0,032) (табл. 3).

Системная озонотерапия ― патогенетический метод лечения с многокомпонентным воздействием по точкам приложения и метаболическим эффектом [12, 26, 27]. Она оказывает благоприятное действие на патогенетические механизмы формирования ХГС [28]. Под влиянием озонотерапии у больных ХГС нормализуются процессы липопероксидации, уменьшается выраженность цитолиза, нивелируются тем самым эндогенная интоксикация и степень воспаления в ткани печени [28]. Это отражается в лучшую сторону и на реологии крови.

Вследствие этого происходит и снижение уровня фермента 5`-НТ, синтез которого может быть индуцирован эндотоксинами (продуктами липопероксидации), иммунными комплексами, фибронектином, С-реактивным белком, TNF, гипоксией, инфекцией, замедлением тока крови и др. [24, 29, 30].

Таким образом, повышение уровня 5`-НТ по мере естественного течения и прогрессирования нифекционного процесса у больных ХГС с учетом фаз синдрома ДВС (от гипекоагуляции до гипокоагуляции) зависит от комплексного разнонаправленного действия различных агентов и их сбалансированности. Изменения показателя активности 5`-НТ сопряжены с активностью и временем течения инфекционного процесса ХГС. Снижение уровня активности 5`-НТ под действием озонотерапии уменьшает риск развития тромбоза у больных ХГС. Озонотерапия улучшает микроциркуляцию и нивелирует гипоксию [12, 14, 26], которая развивается вследствие патологического процесса в печени — поражения гепатоцитов и развития цитолитического синдрома. Не смотря на статистически значимую разницу в уровне АЛТ у мужчин и у женщин с ХГС, озонотерапия оказывала благоприятное воздействие независимо от пола.

Выводы

1. Естественное течение ХГС в период обострения заболевания сопровождается повышением уровня активности фермента 5`-НТ, особенно в фазу гипокоагуляции.
2. У больных ХГС при естественном течении существует обратная корреляционная связь уровня активности фермента 5`-НТ с числом Tr и прямая с величиной АЛТ.
3. Внутривенное введение озонированного физиологического раствора больным ХГС в низких концентрациях озона курсом пять процедур через день уменьшает активность ферментов 5`-НТ и АЛТ.

Галеева Н.В.

https://orcid.org/0000-0001-5080-6529

ЛИТЕРАТУРА

1. Шишло Л.М., Прохорова В.И., Зайцев Л.А. Особенности гемостаза при первичном раке печени // Онкологический журнал. — 2017. — Т. 11, № 3. — С. 78–85.
2. Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С., Алешина Н.И. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Инфекционные болезни. — 2015. — Т. 13, № 3. — С. 37–45.
3. Морозов Ю.А., Медников Р.В., Чарная М.А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика // Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. — 2014. — № 1. — С. 162–174.
4. Ягода А.В., Корой П.В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ). ― Ставрополь: СтГМА, 2008. ― 273 с.
5. Шкляев А.Е., Малахова И.Г. Прогностическое значение показателей гемостаза при заболеваниях печени // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2016. — Т. 67, № 3. — С.462–464.
6. Рупасова А.Р., Сорокина А.Ю. Вирусный гепатит // Международный студенческий научный вестник. — 2018. — № 4. — С. 317–320.
7. Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Хаертдинов Р.К., Косяков Ю.А. и др. Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (НСV), осложненных тромбоцитопенией // Вестник РУДН, серия Медицина. — 2010.— № 3. — С. 139–141.
8. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования.— Казань: Фэн, 2000. — 367 с.
9. Santucci R.A, Erlich J., Labriola J. et. Al. Measurement of tissue factor activity in whole blood // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 83 (3). — P. 445–454.
10. Tozzi M.G., Pesi R., Allegrini S. On the physiological role of cytosolic 5`-nucleotidase II (CN-II): pathological and tyerapeutical implications // Cur Med Chem. — 2013. — Vol. 34 (20). — Р. 4285–4291.
11. Чекман И.С., Сыровая А.О., Макаров В.А. и др. Озон и озонирование: монография. — Харьков: Цифровадрукарня, 2013. — № 1. — 144 с.
12. Масленников О.В., Конторщикова К.Н., Шахов Б.Е. Руководство по озонотерапии.— Н. Новгород, 2015. — 346 с.
13. Viebahn-Hänsler R., Fernández O.S.L., Fahmy Z. Oz one in medicine: the low-dose ozone concept — guidelines and treatment strategies // Ozone Science & Engineering. — 2012. — Vol. 34 (6). — Р. 408–424.
14. Перетягин П.В., Мартусович А.К., Перетягин С.П. Экспериментальная оценка состояния микроциркуляции при системном введении озонированного физиологического раствора // Биорадикалы и антиоксиданты. — 2015. — Т. 54, № — С. 54 – 61.
15. Палоник П.П., Тарпецкий В.В., Мурадян С.А., Качура Е.В. Возможности применения озона в коррекции нарушений гемостаза при остром панкреатите // Студенческий вестник. — 2017. — Т. 15, № 6. — С. 15–17.
16. Малеев В.В., Полякова А.М., Кравченко А.В. Нарушения гемостаза при инфекционных заболеваниях. ― М.: Де-Ново, 2005. ― 160 с.
17. Child C.G. III, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. In: Child CG III (Hrsg) The liver and portal hypertension // WB Saunders, Philadelphia. — 1964. — P. 50–64.
18. Louie K.S., Laurent S.St., Forssen U. et al. The high comorbidity burden of the hepatitis C virus infected population in the United States // BMC Infect Dis. — 2012. — Vol. 12 (86). — P. 11–17.
19. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А. Способ оценки тромбопластинемии по определению активности маркерного фермента 5`-нуклеотидазы: методические рекомендации. — Казань, 1987. — С. 9.
20. Кипенский А.В., Глухенькая Т.А. Разработка метода коррекции дозировки озона в процедурах внутривеннй инфузии озонированного физиологического раствора // Вiсник НТУ «ХПI». — 2014. — № 36. — С. 161–172.
21. Костина О.В., Перетягин С.П., Стручков А.А. Определение оптимальных доз озона на основе оценки показателей системы гемостаза у обожженных больных // Клиническая медицина. — 2013. – Т. 5, № 3. — С. 79–82.
22. Madrid Declaration on ozone therapy: official document of ISCO3 (2nd edition) // International Scientific Committee of Ozone Therapy. — Madrid:Grafox Imprenta, S.L., 2015. — 50 p.
23. Гуляева И.Л., Пестренин Л.Д., Логунов А.В. и др. Патология гемостаза и эндотелиальная дисфункция при гепатите В: современное состояние вопроса // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2017. — Т. 72, № 4. — С. 14–19.
24. Щекотов А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегации тромбоцитов при хронических гепатитах и циррозе печени // Клиницист. — 2012. — Т. 31, № 1. — С.31–35.
25. Старикова М.А., Сидоркин В.Г., Сидоркина А.Н., Стрелкова И.Г. Активность 5`-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы крови в динамике ожоговой болезни // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. 90, № 5. — С. 691–695.
26. Назаров Е.И. Адаптационный подход к объяснению терапевтического действия озона, ксенона и водорода // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2019. — № — С. 9–33.
27. Фазылов В.Х., Галеева Н.В., Загидуллина А.И., Таиров И.Н. Озонотерапия в клинике инфекционных болезней // Практическая медицина. — 2013. — Т. 74, № 5. — С. 48–51.
28. Галеева Н.В., Фазылов В.Х., Валеева И.Х. Клинико-биохимическое обоснование озонотерапии при хронических вирусных гепатитах В и С // Казанский медицинский журнал. — 2014. — Т. 95, № 5. — С. 751–756.
29. Левитан Б.Н. Связь концентраций антиэндотоксиновых антител и фактор некроза опухоли с патологией гемостаза и фибринолиза при хронических гепатитах и циррозах печени // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2017. — Т. 72, № 4. — С. 70–74.
30. Вебер В.Р., Фишман Б.Б., Куликов В.Е. и др. Варианты ассоциаций клинико-биологических показателей и цитокинов крови при циррозах печени // ВИЧ — инфекция и иммуносупрессия. — 2018. — Т. 10, № 1. — С. 47–53.

REFERENCES

1. Shishlo L.M., Prokhorova V.I., Zaytsev L.A. Features of hemostasis in primary liver cancer. Onkologicheskiy zhurnal, 2017, vol. 11, no. 3, pp. 78–85 (in Russ.).
2. Bilalova A.R., Makashova V.V., Astrina O.S., Aleshina N.I. Features of the hemostasis system in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis. Infektsionnye bolezni, 2015, vol. 13, no. 3, pp. 37–45 (in Russ.).
3. Morozov Yu.A., Mednikov R.V., Charnaya M.A. Violations of the hemostatic system in liver pathology and their diagnosis. Gemorragicheskie diatezy, trombozy, trombofilii, 2014, no. 1, pp. 162–174 (in Russ.).
4. Yagoda A.V., Koroy P.V. Patologiya pecheni i funktsiya trombotsitov (kliniko-patogeneticheskiy analiz) [Liver pathology and platelet function (clinical and pathogenetic analysis)]. Stavropol: StGMA, 2008. 273 p.
5. Shklyaev A.E., Malakhova I.G. Predictive value of hemostasis indicators in liver diseases. Tromboz, gemostaz i reologiya, 2016, vol. 67, no. 3, pp. 462–464 (in Russ.).
6. Rupasova A.R., Sorokina A.Yu. Viral hepatitis. Mezhdunarodnyy studencheskiy nauchnyy vestnik, 2018, no. 4, pp. 317–320 (in Russ.).
7. Kurtov I.V., Davydkin I.L., Khaertdinov R.K., Kosyakov Yu.A. et al. Violation of hemostasis in patients with chronic hepatitis and cirrhosis of the liver of viral etiology (HCV), complicated by thrombocytopenia. Vestnik RUDN, seriya Meditsina, 2010, no. 3, pp. 139–141 (in Russ.).
8. Zubairov D.M. Molekulyarnye osnovy svertyvaniya krovi i tromboobrazovaniya [Molecular bases of blood coagulation and thrombus formation]. Kazan: Fen, 2000. 367 p.
9. Santucci R.A, Erlich J., Labriola J. et. Al. Measurement of tissue factor activity in whole blood. Thromb. Haemost, 2000, vol. 83 (3), pp. 445–454.
10. Tozzi M.G., Pesi R., Allegrini S. On the physiological role of cytosolic 5`-nucleotidase II (CN-II): pathological and tyerapeutical implications. Cur Med Chem, 2013, vol. 34 (20), rr. 4285–4291.
11. Chekman I.S., Syrovaya A.O., Makarov V.A. et al. Ozon i ozonirovanie [Ozone and ozonation]. Kharkov: Tsifrovadrukarnya, 2013. No. 1. 144 p.
12. Maslennikov O.V., Kontorshchikova K.N., Shakhov B.E. Rukovodstvo po ozonoterapii [Ozone Therapy Guide]. Nizhniy Novgorod, 2015. 346 p.
13. Viebahn-Hänsler R., Fernández O.S.L., Fahmy Z. Oz one in medicine: the low-dose ozone concept – guidelines and treatment strategies. Ozone Science & Engineering, 2012, vol. 34 (6), rr. 408–424.
14. Peretyagin P.V., Martusovich A.K., Peretyagin S.P. Experimental assessment of the state of microcirculation with systemic administration of ozonized physiological solution. Bioradikaly i antioksidanty, 2015, vol. 54, no. 1, pp. 54-61 (in Russ.).
15. Palonik P.P., Tarpetskiy V.V., Muradyan S.A., Kachura E.V. Possibilities of using ozone in the correction of hemostasis disorders in acute pancreatitis. Studencheskiy vestnik, 2017, vol. 15, no. 6, pp. 15–17 (in Russ.).
16. Maleev V.V., Polyakova A.M., Kravchenko A.V. Narusheniya gemostaza pri infektsionnykh zabolevaniyakh [Violations of hemostasis in infectious diseases]. Moscow: De-Novo, 2005. 160 p.
17. Child C.G. III, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. In: Child CG III (Hrsg) The liver and portal hypertension. WB Saunders, Philadelphia, 1964, pp. 50–64.
18. Louie K.S., Laurent S.St., Forssen U. et al. The high comorbidity burden of the hepatitis C virus infected population in the United States. BMC Infect Dis, 2012, vol. 12 (86), pp. 11–17.
19. Zubairov D.M., Andrushko I.A. Sposob otsenki tromboplastinemii po opredeleniyu aktivnosti markernogo fermenta 5`-nukleotidazy: metodicheskie rekomendatsii [Method for assessing thromboplastinemia by determining the activity of the marker enzyme 5`-nucleotidase: guidelines]. Kazan, 1987. P. 9.
20. Kipenskiy A.V., Glukhen’kaya T.A. Development of a method for correcting ozone dosage in procedures for intravenous infusion of ozonized saline solution. Visnik NTU «KhPI», 2014, no. 36, pp. 161–172 (in Russ.).
21. Kostina O.V., Peretyagin S.P., Struchkov A.A. Determination of the optimal ozone doses based on the assessment of the hemostatic system indicators in burned patients. Klinicheskaya meditsina, 2013, vol. 5, no. 3, pp. 79–82 (in Russ.).
22. Madrid Declaration on ozone therapy: official document of ISCO3 (2nd edition). International Scientific Committee of Ozone Therapy. Madrid: Grafox Imprenta, S.L., 2015. 50 p.
23. Gulyaeva I.L., Pestrenin L.D., Logunov A.V. et al. Pathology of hemostasis and endothelial dysfunction in hepatitis B: current state of the art. Tromboz, gemostaz i reologiya, 2017, vol. 72, no. 4, pp. 14–19 (in Russ.).
24. Shchekotov A.P. Markers of endothelial damage and platelet aggregation in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Klinitsist, 2012, vol. 31, no. 1, pp. 31–35 (in Russ.).
25. Starikova M.A., Sidorkin V.G., Sidorkina A.N., Strelkova I.G. Activity of 5′-nucleotidase and alkaline phosphatase in blood in the dynamics of burn disease. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. 90, no. 5, pp. 691–695 (in Russ.).
26. Nazarov E.I. An adaptive approach to explaining the therapeutic effect of ozone, xenon and hydrogen. Vestnik fizioterapii i kurortologii, 2019, no. 3, pp. 9–33 (in Russ.).
27. Fazylov V.Kh., Galeeva N.V., Zagidullina A.I., Tairov I.N. Ozone therapy in the clinic of infectious diseases. Prakticheskaya meditsina, 2013, vol. 74, no. 5, pp. 48–51 (in Russ.).
28. Galeeva N.V., Fazylov V.Kh., Valeeva I.Kh. Clinical and biochemical substantiation of ozone therapy in chronic viral hepatitis B and C. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2014, vol. 95, no. 5, pp. 751–756 (in Russ.).
29. Levitan B.N. Relationship of antiendotoxin antibody concentrations and tumor necrosis factor with pathology of hemostasis and fibrinolysis in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Tromboz, gemostaz i reologiya, 2017, vol. 72, no. 4, pp. 70–74 (in Russ.).
30. Veber V.R., Fishman B.B., Kulikov V.E. et al. Variants of associations of clinical and biological indicators and blood cytokines in liver cirrhosis. VICh — infektsiya i immunosupressiya, 2018, vol. 10, no. 1, pp. 47–53 (in Russ.).