УДК 616.92/.93-053.2

 О.И. ПИКУЗА, А.М. ЗАКИРОВА, З.Я. СУЛЕЙМАНОВА, Е.А. САМОРОДНОВА

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Пикуза Ольга Ивановна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, e-mail: azakirova@gmail.com

 Лихорадка является одним из распространенных симптомов как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний у детей и наиболее частой причиной обращения к педиатру. Алгоритм диагностических и терапевтических действий врача в такой ситуации достаточно хорошо разработан, однако в ряде случаев он не позволяет верифицировать причину состояния, а посиндромная и/или симптоматическая терапия не дают желаемого эффекта, то есть речь идет о лихорадке неясного генеза. В статье освещена эта проблема, представлены данные литературы о возможных инфекционных и неинфекционных причинах ее развития, отражена важность индивидуального подхода при обследовании пациентов. Представлен алгоритм диагностического поиска врача-педиатра согласно современным стандартизированным рекомендациям.

Ключевые слова: лихорадка неясного генеза, дети, алгоритм диагностики.

O.I. PIKUZA, A.M. ZAKIROVA, Z.Ya. SULEIMANOVA, E.A. SAMORODNOVA

Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Inflammatory and non-inflammatory causes of fever of unknown origin in children

 Pikuza O.I. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Propedeutics of Children’s Diseases and Faculty Pediatrics with a course of Children’s Diseases of Therapy Faculty, e-mail: azakirova@gmail.com

 Fever is one of the most widely spread symptoms of both infectious and non-infectious diseases in children, and the most frequent causes of a visit to a pediatrician. The algorithm of diagnostic and therapeutic actions of the doctor in such situations is well-developed, but in some cases it does not enable to verify the cause of the state, while the syndrome and/or symptom therapy does not give the desire effect. In this case, the doctor deals with the fever of unknown origin. The article illuminates this problem, presents the literature data on the probable infectious and non-infectious causes of its development, shows the importance of individual approach to the patient’s examination. The algorithm of diagnostic search is presented according to the modern standardized recommendations.

Key words: fever of unknown origin, children, diagnostics algorithm.

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) у детей остается актуальной и сложной проблемой уже на протяжении многих лет [1-3]. Несмотря на это, только в последние годы начата разработка стандартизированных подходов к обследованию и лечению данного состояния. Трудности стандартизации обусловлены тем, что ЛНГ ― индивидуальный ответ ребенка на ряд внешних и внутренних факторов, сочетающий реакции иммунной, нервной и эндокринной систем [1, 2, 4].

Повышение температуры тела у ребенка ― самый распространенный патологический симптом, однако, не во всех этих случаях можно применить термин «лихорадка», необходимо четко разграничивать это понятие с гипертермией. Так, согласно современным клиническим рекомендациям, лихорадкой считается повышение температуры тела при инфекционной и некоторых вариантах (травмы, иммунопатологические и онкологические процессы) неинфекционной патологии в связи с перестройкой центра терморегуляции гипоталамуса под влиянием цитокинов (интерлейкинов 1 и 6) [1]. В свою очередь гипертермией называют повышение температуры тела вследствие перегревания и некоторых метаболических сдвигов, не обусловленное терморегуляторными процессами. Клиническим критерием лихорадки является повышение температуры, измеренной ректально выше 38ºС, орально или в наружном слуховом проходе ≥37,6ºС, в аксиллярной впадине ― более 37,4ºС.

В подавляющем числе случаев умеренная лихорадка имеет защитное значение, заключая в себе ряд положительных эффектов, играя, в частности, существенную роль в поддержании гомеостаза у пациентов и, в отличие от гипертермии,  температура тела не превышает уровень переносимости организмом. С этой точки зрения ее биологическое значение заключается в ускорении элиминации инфекционного агента из организма. Под действием умеренной лихорадки увеличивается бактерицидность макрофагов, повышается продукция интерферонов, скорость синтеза антител и провоспалительных цитокинов, которые усиливают образование острофазных воспалительных белков и лейкоцитоз. Все это способствует переключению иммунного ответа с Т-хелпер-2 типа (особенно в грудном возрасте) на более совершенный противоинфекционный Т-хелпер-1 тип, подавляя размножение большинства инфекционных патогенов [7-10]. Во многих исследованиях доказана обратная зависимость между высотой лихорадки и длительностью выделения микроорганизмов у пациентов и, в свою очередь, нерациональная жаропонижающая терапия, подавляя лихорадку, может приводить к снижению интенсивности иммунных реакций [2, 11]. Патологические биологические эффекты лихорадки проявляются в основном при температуре около 41ºС, преимущественно у детей группы риска (с поражением центральной нервной системы, врожденными пороками развития, наследственными и обменными заболеваниями и др.).

В клинической картине лихорадки традиционно выделяют следующие стадии или периоды течения [2, 3]:

Начальная фаза или повышение температуры (Statum incrementi) в типичных случаях легких и среднетяжелых инфекционных заболеваний занимает не более 2-4 часов и связана с перестройкой терморегуляционного центра на более высокий, чем в норме, уровень.

Фаза разгара или «лихорадочного плато» (Statum fastigii) свидетельствует о том, что новый температурный уровень достигнут, процессы теплообразования и теплоотдачи равновесны. По степени повышения температуры в этом периоде выделяют: субфебрильную лихорадку <38ºС; фебрильную ― 38,0-40,9ºС; гиперпирексию ― свыше 41,0ºС. Продолжительность данной стадии может колебаться в пределах от нескольких часов до недель.

Фаза снижения температуры (Statum decrementi) является завершающей и развивается вследствие ликвидации поступления экзогенных пирогенов и /или снижения синтеза эндогенных, а также в результате применения противомикробных и жаропонижающих медикаментозных средств. На этом этапе течения лихорадки теплоотдача значительно превышает теплопродукцию, т.к. установочная точка вновь смещается к норме, и температура кожи, внутренних сред организма воспринимается гипоталамусом как повышенная. Снижение температуры может протекать литически, т.е. медленно и постепенно в течение нескольких дней, а также критически быстро ― за 1-2 часа, что может привести к развитию коллапса.

Надо отметить, что классическое циклическое развитие лихорадки наблюдается сейчас в случае естественного ее течения, т.е. при отсутствии или минимальном объеме медикаментозной терапии жаропонижающими препаратами.

Кроме того, традиционно принято выделять специфические типы лихорадки по особенностям температурной кривой, хотя на современном уровне лабораторно-инструментальной диагностики заболеваний и широком арсенале этиотропных и противовоспалительных средств, они уже утратили самостоятельное диагностическое значение, однако входят в описание клинической картины нозологий, и их знание можно рассматривать как показатель медицинской грамотности врача [1, 3, 11-13]:

• Длительная постоянная ― стабильное повышение температуры тела с изменениями не более 0,4^оС в течение суток.
• Послабляющая или ремиттирующая (наиболее часто встречается в практике педиатра) ― наблюдаются ежедневными колебания температуры, однако минимальные значения не достигают нормальных величин.
• Интермиттирующая ― ежедневные колебания показателей с понижением до нормы (чаще в утренние часы) и максимумом вечером или ночью.
• Гектическая или истощающая лихорадка ― наблюдаются большие колебания температуры тела (свыше 3°) в течение суток и резкое падение ее до нормы и субнормальных цифр, что характерно для септических процессов и тяжелых вариантов течения туберкулеза.
• Волнообразная или ундулирующая ― постепенное нарастание лихорадки изо дня в день до высоких цифр, с аналогичным характером снижения. Может фиксироваться несколько подобных волн подъема/спада температуры, встречается при бруцеллезе.
• Возвратная или рекуррентная лихорадка – отмечается чередование лихорадочных приступов (с резким подъемом до фебрильных цифр) и периодов нормальной температуры, как правило, через разные промежутки времени в течение одного заболевания (характерна для 3 и 4 дневной малярии, возвратного тифа).
• Двухфазная ― заболевание сопровождается двумя раздельными периодами лихорадки в течение 1 недели и более; типична для тропических лихорадок (денге, желтой, африканских геморрагических).
• Периодическая ― повторяющаяся через регулярные интервалы лихорадка (через несколько недель или месяцев), часто встречается при иммунопатологических состояниях [1, 3, 7].

Неблагоприятные явления, развивающиеся вследствие самой лихорадки, наблюдаются достаточно редко, в большинстве случаев опасность представляют осложнения основного заболевания, симптомом которого и является повышение температуры тела. У детей до 3 лет из-за лихорадки может развиваться дегидратация (высокие потери воды при дыхании и потоотделении), опасна также гиперпирексия ― особенно для недоношенных, детей первых 3 месяцев, пациентов с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной систем, головного мозга. У части детей она может сопровождаться микроциркуляторными расстройствами, а также фебрильными судорогами [1, 9, 10, 13].

Таким образом, лихорадку с одной стороны можно рассматривать как важный маркер тяжести течения основного заболевания, с другой стороны как защитную реакцию, которая при определенных условиях сама может вызывать патологические изменения в организме ребенка, поэтому поиск причин ее развития не должен быть рутинным и требует профессионального мастерства и индивидуального подхода в каждом конкретном случае. В большинстве случаев педиатр самостоятельно должен разобраться в причине лихорадки и поставить правильный диагноз [1, 3, 10, 14-16].

Максимальную сложность в практике врача представляют случаи лихорадки неясного генеза. В такой ситуации необходим индивидуальный подход в дифференциально-диагностическом поиске причин ее возникновения и к определению дальнейшей терапевтической тактики. По данным авторов [1, 2, 4, 17, 18], из общего числа пациентов в 10-15% случаев причина лихорадки остаётся неизвестной.

Этим термином в современной медицинской литературе принято обозначать длительную лихорадку с недостаточным набором симптомов, необходимых для ее этиологической расшифровки. Если у взрослых ЛНГ продолжается 3 недели и более, то у детей ― 2 недели. Вторым критерием ЛНГ следует считать отсутствие конкретного диагноза в ходе стационарного обследования в течение 1 недели.

По литературным данным [2, 4, 10, 17], среди госпитализированных в стационар детей доля пациентов с ЛНГ составляет 2-5%. ЛНГ устанавливается у детей с температурой тела от 37,5ºС, регистрируемой более 3-х недель. К группе риска по развитию осложнений при ЛНГ относятся дети первых трех месяцев жизни, с фебрильными судорогами в анамнезе, с патологией нервной системы и хроническими заболеваниями сердца и легких, а также с наследственными метаболическими заболеваниями.

За последние годы отмечается трансформация возрастной структуры, с одной стороны, с увеличением доли детей 5-7 лет, а с другой, детей периода пубертата. Подобная возрастная динамика ЛНГ требует от педиатров тщательной разработки новых подходов к уточнению этиологического фактора с целью рациональной коррекции схем терапии. Это особенно важно, поскольку ЛНГ свойственен ряд негативных последствий, таких как усиленный притока крови к мозгу и внутричерепная гипертензия, общемозговая симптоматика, различные степени нарушения сознания, судорожный синдром и др., обезвоживание и гипервентиляция, а также активация эндогенной микрофлоры на фоне повышенной проницаемости слизистых оболочек. Неблагоприятным диагностическим признаком ЛНГ, коррелирующим с дальнейшим тяжелым течением основного заболевания и длительной высокой лихорадкой, является повышение разницы между аксиллярной и ректальной температурой тела более чем на 1⁰С. В практической деятельности педиатров нередко возникают трудности верификации причин возникновения ЛНГ. Это приводит к длительному отсутствию клинического диагноза, задержке этиопатогенетического лечения на неопределенный срок, удлинению сроков пребывания больного в стационаре, утрате доверия больного к врачу и увеличению объема дорогостоящего обследования. Что касается тактики наблюдения за пациентами со стороны участкового врача, допускается интенсивное, но не более чем недельное обследование ЛНГ в условиях амбулаторного ведения. В случае неустановленного диагноза показана госпитализация в стационар для более детального обследования и проведения рациональной терапии.

В настоящее время ЛНГ дифференцируется по инфекционной и неинфекционной этиологии. Так, среди инфекционных причин ЛНГ, выделяют вирусные (цитомегаловирусная инфекция, вирус иммунодефицита человека, гепатит, инфекция, вызванная вирусом Эпштайн ― Барр), грибковые (кандидоз, гистоплазмоз), паразитарные (малярия, стронгилоидоз, токсоплазмоз, пневмоцистная пневмония) и бактериальные (синусит, остеомиелит, инфекционный эндокардит и т.д.), глистные инвазии, внелегочные формы туберкулеза. Среди неинфекционных причин требуется исключение следующих патологий: злокачественные новообразования (лимфомы, лимфогранулематоз, острый лейкоз, бластные кризы при хроническом лейкозе, гепатома и др.), иммунокомплексные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ревматическая лихорадки и системные васкулиты). К числу основных причин возникновения ЛНГ в подростковом периоде относят лекарственную лихорадку, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эндокринные заболевания, гематома, симуляция и т.д. Определенную значимость при решении причин длительного непрерывного воздействия на организм пациента внешних причин имеет значение оценка типов лихорадки, о которых говорилось выше [1, 2, 4, 17].

Диагностический поиск у больного с ЛНГ целесообразно начать с выяснения возможности экзотических инфекций и инвазий (контакт с животными, выезд за границу, особенно в азиатские и африканские страны) (см. рис.). При положительном анамнезе показано проведение соответствующих анализов. Следует отметить, что анализ на малярию проводят рутинно на первом этапе диагностики ЛНГ из-за продвижения данного заболевания в северные регионы.

Рисунок.

Уровни обследования больных с лихорадкой неясного генеза [1]

Поскольку более половины случаев ЛНГ при относительно удовлетворительном состоянии пациентов обусловлены вирусной или локализованной бактериальной инфекцией, на втором этапе обследования необходимо расширить традиционные подходы к диагностике путем включения рентгенографии околоносовых пазух и легких, туберкулиновые пробы, по возможности бакпосевы крови и мочи.

Единую универсальную схему обследования ребенка с ЛНГ создать очень сложно, акцент необходимо делать и на преморбидный фон пациента. При выявлении лабораторных и клинических «бактериальных признаков» важно исключить патологию печени (абсцесс, гранулематоз при болезни кошачьей царапины), почек и параректальной клетчатки, расширив применяемый спектр ультразвукового исследования обследованием органов малого таза. У детей дошкольного возраста исключение остеомиелита на раннем этапе возможно путем сцинтиграфии костей скелета.

При отрицательных результатах проведенных исследований следующим направлением диагностики становится исключение онкологической и иммунопатологической нозологии. Проводят пункцию костного мозга для исключения лейкоза, а также лабораторно-инструментальные тесты на ревматоидные болезни (ювенильный ревматоидный артрит, системная красная волчанка в первую очередь).

Значительно реже встречаются другие опухолевые процессы (опухоли мозга, костей, лимфогранулематоз), что требует проведения компьютерной томографии (КТ) и МРТ головы и тела [1].

Специального внимания заслуживает лекарственная лихорадка, представляющая собой особое, но редко диагностируемое патологическое состояние [1, 3, 19]. Это фебрильное повышение температуры тела, по времени совпадающее с использованием лекарственных средств при отсутствии других причин для его возникновения. Характерной чертой лекарственной лихорадки и очевидным ее подтверждением является купирование пирексии после отмены «виновного» препарата (атропин, эпинефрин, левотироксин, изониазид и др.), при этом больной не должен иметь лихорадки в течение, по крайней мере, 72 часов после нормализации температуры тела. Лекарственная лихорадка считается, как правило, диагнозом исключения, особенно в тех ситуациях, когда она единственное или основное проявление лекарственной непереносимости [1, 19].

Среди иных причин ЛНГ может быть непирогенная гипертермия у пациентов с неврологической патологией и в семьях, склонных к гиперопеке детей (избыточное утепление), а также у подростков ― фиктивная (притворная) лихорадка [1].

Таким образом, учет характеристик ЛНГ в подавляющем большинстве позволяет очертить круг наиболее вероятных этиологических факторов (инфекционной или неинфекционной природы) формирования причинных заболеваний, учесть клинические параметры в каждом конкретном случае, подобрать рациональный подход к диагностике и терапии. Подробный клинический анализ лихорадки в комплексе с анамнезом, физикальными данными и результатами дополнительных обследований значительно облегчает диагностический поиск, который можно сформулировать в виде следующего алгоритма: сбор доступной диагностической информации о пациенте → составление перечня синдромно-сходных заболеваний → дополнительное обследование по индивидуальным показаниям при отсутствии подтверждающих данных при формулировании диагностической гипотезы.

В сложных случаях, когда не удается верифицировать диагноз (в среднем до 10%) пациентов в плане терапевтической практики можно говорить лишь о провизорном лечении. Если выявляется положительная реакция на антибактериальную терапию, это направляет поиск в сторону бактериальных причин ЛНГ, снижение температуры на фоне нестероидных противовоспалительных средств при отсутствии реакции на антибактериальные – позволяет думать о ревматической природе заболевания. Неуспех предшествующих попыток оправдывает назначение короткого курса глюкокортикостероидов (только после пункции костного мозга), положительный кратковременный ответ отмечается при злокачественных процессах.

По нашему мнению, именно поэтапное следование алгоритму позволит провести верификацию причин как инфекционного, так и неинфекционного варианта ЛНГ и до минимума сократить число неустановленных этиологических факторов, а, следовательно, обеспечить широкий адекватный спектр медицинской помощи детям.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадящий ребенок. Протоколы диагностики и лечения / Под общ. ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе. ― 3 изд. исправл. и дополн. ― М.: ПедиатрЪ, 2017. ― 320 с. ― (Клинические рекомендации для педиатров / Союз педиатров России, Науч. центр здоровья детей РАМН).
2. Кокорева С.П., Головачева Т.В., Макарова А.В., Илунина Л.М. Длительные фебрильные лихорадки у детей // Вопросы практической педиатрии. ― 2009. ― Т. 4, №5. ― С. 62-65.
3. Шайтор В.М. Лихорадка у детей. Учебное пособие. ― СПб: Издат. Дом, 2010. ― 24 с.
4. Хоменко В.Е. Лихорадка неизвестного происхождения у детей: диагностика причин // Здоровье ребенка. ― 2013. ― №1 (44). ― С. 131-134.
5. Children with Complex Febrile Seizure // Journal Watch Pediatrics and Adolescent Medicine. ― 2010. ― 28.
6. El-Radhi A.S., Carroll J., Klein N. (ed.) Clinical management of fever in children // Springer Berlin-Hedelberg, 2009.
7. Патологическая физиология: учебник для медицинских вузов / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, и др. ― М.: Триада-Х, 2000. ― 574 с.
8. Федорова О.С. Лихорадка у детей: механизмы патогенеза и аспекты терапии // Практика педиатра. ― 2012. ― №3. ― С. 14-17.
9. Полякова А.С., Бакрадзе М.Д., Таточенко В.К., Гадлия Д.Д. Значение лихорадки у детей // Вопросы современной педиатрии. ― 2015. ― №14 (2). ― С. 271-275.
10. Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Творогова Т.М., Холодова И.Н. Лихорадка у детей: от симптома к диагнозу // Медицинский совет. ― 2017. ― №1. ― С. 212-218.
11. Ключников С.О. Лихорадка и применение жаропонижающих препаратов у детей // Педиатрия. ― 2012. ― Т. 91, №4. ― С. 121-125.
12. Бакрадзе М.Д., Акоева Д.Ю. Лихорадка у детей. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов // Вопросы современной педиатрии. ― 2011. ― Т. 10, №5. ― С. 133-137.
13. Тимченко В.Н., Павлова Е.Б. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологией // Педиатрическая фармакология. ― 2008. ― Т. 5, №5. ― С. 142-146.
14. Клинические рекомендации. Педиатрия / Под ред. А.А. Баранова. ― М.: ГЭОТАР-Медиа. ― 2009. ― 2-е изд.
15. Strengell T., Uhari M., Tarkka R. et al. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2009. ― 163 (9). ― P. 799-804.
16. Feverish Illness in Children: Assessment and Initial Management in Children Younger Than 5 Years. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). ― London: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (UK), 2013 May. ― National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance.
17. Кузьмина Н.Н. Лихорадка неясного генеза в практике педиатра и детского ревматолога / Н.Н. Кузьмина, Г.Р. Мовсисян, Е.С. Федоров и др. // Педиатрия. — 2009. — Т. 88, №5. — С. 120-127.
18. Цогоева Л.М., Снопков Ю.П., Лаврова Е.В., Павлова Е.А. Лихорадка неясного генеза // Медицина неотложных состояний. ― 2014. ― №5 (60). ― http://www.mif-ua.com/archive/article/39028.
    19. Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н. Лекарственная лихорадка // Педиатрия. ―― Т. 90, №6. ― С. 125-129.

REFERENCES

1. Baranov A.A., Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Likhoradyashchiy rebenok. Protokoly diagnostiki i lecheniya. 3 izd. ispravl. i dopoln. [A febrile child. Protocols of diagnosis and treatment. 3rd ed. corrected. and add.]. Moscow: Pediatr, 2017. 320 p.
2. Kokoreva S.P., Golovacheva T.V., Makarova A.V., Ilunina L.M. Long-term febrile fever in children. Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2009, vol. 4, no. 5, pp. 62-65 (in Russ.).
3. Shaytor V.M. Likhoradka u detey. Uchebnoe posobie [Fever in children. Tutorial]. Saint Petersburg: Izdat. Dom, 2010. 24 p.
4. Khomenko V.E. Fever of unknown origin in children: diagnosis of causes. Zdorov’e rebenka, 2013, no. 1 (44), pp. 131-134 (in Russ.).
5. Children with Complex Febrile Seizure. Journal Watch Pediatrics and Adolescent Medicine, 2010, 28.
6. El-Radhi A.S., Carroll J., Klein N. (ed.) Clinical management of fever in children. Springer Berlin-Hedelberg, 2009.
7. Patologicheskaya fiziologiya: uchebnik dlya meditsinskikh vuzov, pod red. A.D. Ado, M.A. Ado, V.I. Pytskogo [Pathological physiology: a textbook for medical universities. Ed. by A.D. Ado, M.A. Ado, V.I. Pytsky]. Moscow: Triada-Kh, 2000. 574 p.
8. Fedorova O.S. Fever in children: mechanisms of pathogenesis and aspects of therapy. Praktika pediatra, 2012, no. 3, pp. 14-17 (in Russ.).
9. Polyakova A.S., Bakradze M.D., Tatochenko V.K., Gadliya D.D. The significance of fever in children. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2015, no. 14 (2), pp. 271-275 (in Russ.).
10. Zakharova I.N., Zaplatnikov A.L., Tvorogova T.M., Kholodova I.N. Fever in children: from symptom to diagnosis. Meditsinskiy sovet, 2017, no. 1, pp. 212-218 (in Russ.).
11. Klyuchnikov S.O. Fever and the use of antipyretic drugs in children. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 4, pp. 121-125 (in Russ.).
12. Bakradze M.D., Akoeva D.Yu. Fever in children. Application of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2011, vol. 10, no. 5, pp. 133-137 (in Russ.).
13. Timchenko V.N., Pavlova E.B. Modern Approaches to the Treatment of Fever in Children with Infectious Pathology. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, vol. 5, no. 5,pp. 142-146 (in Russ.).
14. Klinicheskie rekomendatsii. Pediatriya, pod red. A.A. Baranova. 2-e izd. [Clinical recommendations. Pediatrics. Ed. by A.A. Baranova]. Moscow: GEOTAR-Media, 2009.
15. Strengell T., Uhari M., Tarkka R. et al. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial. Arch. Pediatr. Adolesc. Med, 2009, 163 (9), pp. 799-804.
16. Feverish Illness in Children: Assessment and Initial Management in Children Younger Than 5 Years. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). London: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (UK), 2013 May. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance.
17. Kuz’mina N.N., Movsisyan G.R., Fedorov E.S. et al. Fever of unknown origin in pediatrician and pediatric rheumatologist practice. Pediatriya, 2009, vol. 88, no. 5, pp. 120-127 (in Russ.).
18. Tsogoeva L.M., Snopkov Yu.P., Lavrova E.V., Pavlova E.A. Fever of unknown origin. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy, 2014, no. 5 (60) (in Russ.), available at: http://www.mif-ua.com/archive/article/39028
19. Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N. Drug fever. Pediatriya, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 125-129 (in Russ.).