УДК 616.155.2-055.5/.7-036.1-07-08

 А.В. КОСТЕРИНА

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Костерина Анна Валентиновна ― ассистент кафедры госпитальной терапии, e-mail: [email protected]

Представлены патофизиология и патогенез клинических проявлений болезни Виллебранда. Дана классификация болезни Виллебранда на основе количественных и качественных изменений фактора Виллебранда, объяснены причины возникновения вторичной болезни Виллебранда. Представлен прогноз заболевания и существующие шкалы оценки и самооценки кровотечения при данном заболевании. Описаны тесты, применяемые для постановки диагноза и дифференциации подтипов болезни Виллебранда. Рассмотрена дифференциальная диагностика болезни Виллебранда. Представлены рекомендуемые методы лечения в зависимости от подтипа болезни, возможные ошибки и осложнения при проведении терапии. Представлены данные о лечении болезни Виллебранда во время беременности.

Ключевые слова: болезнь Виллебранда, фактор Виллебранда, прокоагулянтный фактор VIII, ристоцетин-кофакторная активность, десмопрессин (DDAVP), рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF), концентрат фактра Виллебранда и VIII фактора свертывания (vWF/FVIII).

(Для цитирования: Костерина А.В. Вопросы диагностики и лечения болезни Виллебранда. Практическая медицина. 2018)

А.V. КОSTERINA

Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

 Issues of diagnosis and treatment of von Willebrand disease (vWD)

 Коsterina A.V. ― Assistant of the Department of Hospital Therapy, e-mail: [email protected]

Pathophysiology and pathogenesis of clinical manifestations of von Willebrand disease are given. Classification of vWD based on qualitative and quantitative changes of von Willebrand factor (vWF) is given, the causes of secondary von Willebrand disease are explained. The prognosis of the disease and the existing scales of assessment and self-assessment of bleeding in case of this disease are presented. Tests used to make a diagnose and differentiate subtypes of von Willebrand disease are described. Differential diagnostics of von Willebrand disease is considered. Recommended methods of treatment are presented depending on the subtype of the disease, possible errors and complications in the therapy. Data on the treatment of von Willebrand disease during pregnancy are submitted.

Key words: von Willebrand disease, von Willebrand factor, procoagulant factor VIII, ristocetin cofactor activity, desmopressin (DDAVP), recombinant von Willebrand factor (rVWF), concentrates containing von Willebrand factor (VWF) and factor VIII (FVIII).

(For citation: Коsterina A.V. Issues of diagnosis and treatment of von Willebrand disease (vWD) . Practical Medicine. 2018)

Болезнь фон Виллебранда (БВ) является достаточно распространенным (примерно 0.1-1% населения), наследственным заболеванием, разнообразным по клиническим проявлениям. Причиной геморрагического синдрома при этом заболевании является дефицит или дисфункция белка, называемого фактором Виллебранда (vWF). Фактор Виллебранда (vWF) ― мультимерный гликопротеин, состоящий из разнообразных олигомеров, от димеров до мультимеров. Он высвобождается из гранул в тромбоцитах и эндотелиальных клетках в ответ на многочисленные стимулы и выполняет две основные роли в гемостазе: опосредует адгезию тромбоцитов к участкам повреждения сосудов, связывает и стабилизирует прокоагулянтный белковый фактор VIII (FVIII). Доказано, что активность фактора Виллебранда зависит от его молекулярной массы и наибольший тромбогенный потенциал отмечается у самых крупных мультимеров. Обычно vWF плазмы инертен по отношению к тромбоцитам, пока не столкнется с открытой субэндотелиальной поверхностью. Соприкосновение vWFс коллагеном и/или другими лигандами внутри поврежденной стенки сосуда приводит к вторичному конформационному изменению и обеспечивает связывание с рецептором GpIb тромбоцитов [1].

Болезнь Виллебранда подразделяют на три типа:

• Тип 1 ― Частичный количественный дефицит vWF (25%);
• Тип 2 ― Качественный дефицит vWF (66%);
• Тип 3 ― Полный дефицит vWF (8%).

Один процент больных имеют неопределенный тип. Первый тип характеризуется количественным дефицитом vWF (20-50% от нормального уровня), наследуется аутосомно-доминантным образом с переменной пенетрантностью. Второй тип делится на четыре варианта (2A, 2B, 2N, 2M), основанных на различных характеристиках дисфункционального vWF. Тип 2А характеризуется снижением способности vWF соединяться с тромбоцитами, при этом типе есть селективный дефицит мультимеров vWF. Большинство случаев имеют аутосомно-доминантное наследование. Второй М тип подобен 2А, но селективного дефицита мультимеров нет. При 2B типе измененный vWF спонтанно связывается с GpIb в отсутствие стимула. Связанные тромбоциты и мультимеры vWF быстро удаляются из плазмы, что приводит к тромбоцитопении. При 2N типе, иногда называемым vWD Normandy (где проживало одно из первых семейств, идентифицированных с заболеванием), присутствует дефект плазменного vWF, что препятствует его связыванию с FVIII. Это имеет важные последствия для дифференциальной диагностики гемофилии.

Пациенты с 3 типом заболевания имеют выраженный дефицит vWD и клинически-тяжелое кровотечение. Этот тип является результатом наследования мутантного гена vWF от обоих родителей, т.е. гомозиготную форму наследования. Если представить упрощенно, то 1 тип БВ просто представляет гетерозиготную форму типа III, однако наследование идет более сложными путями, т.к. частота возникновения этого типа значительно реже, чем должно было бы быть.

Приобретенная БВ ― это редкое заболевание, возникающее в результате развития антител к vWF или преципитации vWF на некоторых поверхностях. Приобретенная БВ имеет разные причины и, соответственно, лечение должно быть этиотропным. Например, приобретенная БВ может возникать у пациентов с гипотиреозом и лечение причин гипотиреоза приводит к нормализации уровня и функции vWF [2]. Опубликованы сообщения о развитии вторичной БВ у пациентов с врожденным пороком сердца, особенно с осложненными дефектами и синдромом Эйзенменгера [3].

Мужчины и женщины в равной степени страдают от БВ, однако клиника более выражена у женщин из-за метроррагии. Есть сообщения о снижении кровоточивости с возрастом, т.к. уровень vWF обычно возрастает с годами. У пациентов со 2 типом уровень фактора и клиника часто не изменяются с возрастом.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, клинически тяжелое кровоизлияние проявляется только в условиях травмы или инвазивных процедур. Однако при II и III типах эпизоды кровотечения могут быть потенциально опасными для жизни, развиться артропатии.

Наиболее частыми симптомами при БВ являются носовые кровотечения, длительное кровотечение из ран, кровотечение из полости рта и обильное менструальное кровотечение. Также проявляются: синяки на коже, тяжелое кровотечение после удаления зубов или других операций на ротовой полости (тонзиллэктомия и аденоидэктомия), усиление кровотечения после приема аспирина и, наоборот, при использовании оральных контрацептивов. Желудочно-кишечные кровотечения возникают редко.

У новорожденных характерно появление кровотечения после перевязывания пуповины, кефалогематомы, гематомы щеки, конъюнктивального кровотечения, кровотечения после обрезания, кровотечения после венепункции.

Были разработаны шкалы оценки кровотечения (BAT Bleeding assessment tools), позволяющие клиницистам оценить симптомы и предсказать риск кровотечения. Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) разработало и одобрило единый BAT (ISTH-BAT). Также существуют шкалы для самооценки кровотечения, это надежный и эффективный инструмент скрининга, особенно у женщин. [4]

В дифференциальную диагностику БВ включают следующее:

• Гемофилия А;
• Гемофилия B;
• Синдром Бернара ― Сульера;
• Болезнь Виллебранда, тромбоцитарный вариант;
• Тромбоцитопатии;
• Прием антитромбоцитарных препаратова;
• Фибринолитические дефекты;
• Приобретенная БВ.

Лабораторная диагностика

Определение уровня VWF в сыворотке крови. Уровень vWF варьирует в зависимости от физиологических изменений: повышается при увеличении эстрогенов, вазопрессина, гормона роста и адренергических стимулов, при беременности, инфекции, хирургическом вмешательстве и сильной физической нагрузке. Таким образом, vWF может периодически становиться нормальным у пациентов с БВ, и измерения должны повторяться с интервалом более 2 недель. Уровень vWF коррелируют с типом крови ABO. Лица с кровью типа O обычно имеют самые низкие уровни vWF, приблизительно 50-75% от уровня vWF, обнаруженного у людей с другими типами крови. Обычно, для определения уровня vWF исследуют антиген vWF (vWF: Ag) методом ELISA. Отмечены ложно положительные реакции при наличии ревматоидного фактора.

Генетический анализ может помочь в диагностике типа БВ и дифференцировать 2N тип БВ от легкой гемофилии A, 2B тип от БВ тромбоцитов и позволяет провести пренатальную диагностику 3 типа.

Активность vWF (связывание VWF с гликопротеином тромбоцитов Ib [GPIb]) традиционно оценивают с помощью ристоцетин-кофакторной активности (RCoF). В этом тесте ристоцетин добавляют к суспензии отмытых тромбоцитов в присутствии плазмы пациента (в качестве источника vWF). Затем скорость агрегации измеряется с помощью специального устройства ― агрегатора. К сожалению, результаты трудно стандартизировать. Нормальные значения RCoF составляют 50-200 МЕ/дл. Уровень ниже 30 IU/dL считается достоверным для диагноза БВ. Более новые тесты активности vWF используют измененные рецепторы GPIbα с улучшенной функциональностью, которые связывают vWF без необходимости ристоцетина. Это обеспечивает лучшую точность и чувствительность.

Снижение связывания vWF с коллагеном (vWF:CB) указывает на функциональный дефект vWF, характерен для 2А типа.

Электрофорез мультимеров в геле проводится только после постановки диагноза БВ для дифференциации 2А и 2М типов.

Ристоцетин-индуцированная агглютинация используется для диагностики 2В типа, что отражает патологически усиленную агглютинацию vWF и рецепторов тромбоцитов Ib [GPIb]. В тесте используется низкая концентрация ристоцетина, которая не дает никакой реакции у здорового пациента.

Связывание vWF и FVIII используют для диагностики 2N типа, так как остальные тесты (vWF: Ag, vWF:CB, RCoF) при этом типе могут оставаться не измененными.

Удлинение времени кровотечения не является специфичным для БВ и не позволяет предсказать, будет ли у пациента нарушение кровотечения во время операции. Активированное частичное тромбоплатиновое время (APTT) удлиняется примерно у 50% пациентов с БВ, это связано с низким уровнем FVIII, поскольку одна из функций vWF заключается в защите FVIII от деградации. Протромбиновое время (PT) должно оставаться в нормальных значениях.

 Диагностика разных типов БВ

Тип 1 характеризуется снижением уровня vWF: Ag и соотношением RCoF /vWF: Ag более 0.6.

БВ 2 типа. Тип 2А характеризуется непропорционально низкой активностью RCoF при нормальном значении vWF: Ag, это отражает низкое сродство vWF к тромбоцитам. Наиболее распространенной причиной изменение функции является потеря гемостатически эффективных больших мультимеров vWF, что характерно для БВ типа 2A, поэтому следующим тестом рекомендуется проведение электрофореза мультимеров в геле.

При типе 2B происходит быстрая агглютинация тромбоцитов при низких концентрациях ристоцетина, т.к. при этом типе измененный vWF усиленно и необратимо соединяется с тромбоцитами, вызывая образование комплексов, состоящих из мультимеров и тромбоцитов, которые быстро элиминируются, вызывая тромбоцитопению. Редкая, тромбоцитарная форма БВ имеет схожие результаты RCoF, поэтому следующим тестом рекомендуется генетический анализ для дифференциации последнего.

БВ тип 2M представляет собой вариант, при котором нарушение связывания с тромбоцитами нарушается, но распределение мультимеров vWF является нормальным. Результаты лабораторных данных схожи с типом 2А, но результаты анализа на основе мультимерного геля показывают, что большие мультимеры присутствуют.

В типе 2N тромбоцитарные функции vWF сохраняются, но уровни FVIII низкие (часто <10%). Это состояние является аутосомной вариантом, аналогичным гемофилии А, поэтому семейный анамнез помогает отличить эти заболевания.

Электрофорез мультимеров в геле vWF очень важен для диагностики 2 типа БВ, т.к. позволяет классифицировать болезнь на тип 2А (отсутствия части больших мультимеров) и тип 2М (отсутствие как промежуточных, так и больших мультимеров).

При типе 3 vWF практически не обнаруживается. Отсутствие vWF вызывает вторичный дефицит FVIII и последующий тяжелый геморрагический синдром. Результаты анализов показывают удлинение aPTT и крайне низкие показатели RCoF и vWF: Ag [6].

 Лечение

Основными препаратами для лечения пациентов БВ являются десмопрессин (DDAVP), рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF) и концентрат vWF/FVIII.

DDAVP является синтетическим аналогом вазопрессина, антидиуретического гормона он усиливает антидиуретическую активность и не оказывает влияния на давление. Перед применением десмопрессина проводят лабораторный тест с этим препаратом, так как при БВ тип 2B десмопрессин не применяют из-за риска развития тромботических осложнений.

Рекомбинантный фактор Виллебранда используют при необходимости для лечения вторичной или первичной БВ у взрослых. Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (Vonvendi) был одобрен FDA в декабре 2015 года. Одной инфузии достаточно в 81,8% кровотечений. В крайне редких случаях, у пациентов, получавших рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF) или концентраты vWF/FVIII в качестве профилактики перед операцией, возникали венозные тромбоэмболические осложнения.

Очищенный плазменный концентрат vWF/FVIII используются, когда DDAVP неэффективен или противопоказан [7].

Антифибринолитические препараты (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота) могут использоваться для лечения небольших кровотечений. Местные агенты (фибриновые герметики) можно рассматривать как дополнительную терапию в стоматологической хирургии и для поверхностного кровотечения, которое не реагирует на другие препараты. Трансфузии тромбоцитов, криопреципитат и свежезамороженная плазма могут быть использованы при кровотечении, которое не поддается другим методам лечения.

Лечение 1 типа. DDAVP ― препарат выбора для БВ типа I. Увеличение через 30-60 минут составляет 2-4 раза для vWF и 3-6 раз для FVIII, сохраняется в течение как минимум 6 часов. DDAVP можно вводить внутривенно или через высококонцентрированный назальный спрей. Стандартная доза составляет 0,3 мкг/кг, для пациентов свыше 50 кг фиксированная доза 15 мкг обеспечивает приемлемую эффективность с меньшим риском серьезных побочных эффектов. Осложнениями терапии DDAVP являются задержка жидкости и гипонатриемия.

Лечение 2 типа. Рекомендуют проводить пробную инфузию DDAVP пациентам с типом 2A, 2M и 2N и измерением антигена vWF, активности vWF и FVIII в начале исследования, через 30-60 минут и 4-6 часов. Многие пациенты с БВ тип 2A отвечают на DDAVP, с пиковыми уровнями vWF и FVIII через 30-60 минут. Хотя ответ является временным, он может быть адекватной терапией в определенных клинических ситуациях.

Применение DDAVP могут быть противопоказано пациентам с типом 2B из-за тромбоцитопении или возможных тромботических осложнений, не эффективно у пациентов с типом 2М и редко эффективно у пациентов с типом 2N. В этих случаях применяют рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF).

Лечение 3 типа. Препаратом выбора для лечения 3 типа представляет собой рекомбинантный фактор Виллебранда (rVWF) или концентраты FVIII, содержащие мультимеры vWF.  К сожалению, у 10-15% пациентов с типом 3 происходит образование аллоантител и есть повышенный риск анафилактических реакций на препараты vWF-FVIII. При неотложных состояниях лучше использовать препараты FVIII, обедненные vWF, но иметь в виду, что период полувыведения FVIII в таком концентрате сокращен [8].

БВ во время беременности. Обычно во время беременности уровень vWF увеличивается в 2-3 раза, снижаясь через несколько недель после родов.  Если активность RCoF к моменту родов более 0.5 МЕ/мл и тромбоциты более 50×10⁹/л, то дополнительного лечения не требуется. Исключение составляют 3 тип и 2B тип, при которых наблюдается тромбоцитопения и кровоточивость. Десмопрессин безопасен при беременности и родах, но не используется при преэклампсии. Частое применение может вызвать гипонатриемию и повредить ребенку. Транексамовая кислота безопасна для применения во время беременности. Риск кровотечения высок в течение первой недели после родов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Laffan M.A., Lester W., O’Donnell J.S., et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology // Br. J. Haematol. ― 2014 Aug 12.
2. Stuijver D.J., Piantanida E., van Zaane B., et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism: a prospective cohort study // Haemophilia. ― 2014 May. ― 20 (3). ― P. 326-32.
3. Waldow H.C., Westhoff-Bleck M., Widera C., et al. Acquired von Willebrand syndrome in adult patients with congenital heart disease // Int. J. Cardiol. ― 2014 Aug 1.
4. Tosetto A. Bleeding Assessment Tools: Limits and Advantages for the Diagnosis and Prognosis of Inherited Bleeding Disorders // Semin Thromb. Hemost. ― 2016 Jul. ― 42 (5). ― P. 463-70.
5. Roberts J.C., Flood V.H. Laboratory diagnosis of von Willebrand disease // Int. J. Lab. Hematol. ― 2015 May. ― 37 Suppl 1. ― P. 11-7.
6. Lavin M., O’Donnell J.S. New treatment approaches to von Willebrand disease // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. ― 2016 Dec 2. ― ― P. 683-689.
7. Rodeghiero F., Castaman G., Tosetto A. How I treat von Willebrand disease // Blood. ― 2009 Aug 6. ― 114 (6). ― P. 1158-65.
8. Gill J.C., Castaman G., Windyga J., et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease // Blood. ― 2015 Oct 22. ― 126 (17). ― P. 2038-46.

REFERENCES

1. Laffan M.A., Lester W., O’Donnell J.S. et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. J. Haematol, 2014, Aug 12.
2. Stuijver D.J., Piantanida E., van Zaane B. et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism: a prospective cohort study. Haemophilia, 2014, May, 20 (3), pp. 326-32.
3. Waldow H.C., Westhoff-Bleck M., Widera C. et al. Acquired von Willebrand syndrome in adult patients with congenital heart disease. J. Cardiol., 2014, Aug 1.
4. Tosetto A. Bleeding Assessment Tools: Limits and Advantages for the Diagnosis and Prognosis of Inherited Bleeding Disorders. Semin Thromb. Hemost, 2016, Jul, 42 (5), pp. 463-70.
5. Roberts J.C., Flood V.H. Laboratory diagnosis of von Willebrand disease. J. Lab. Hematol, 2015, May, 37 Suppl 1, pp. 11-7.
6. Lavin M., O’Donnell J.S. New treatment approaches to von Willebrand disease. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2016, Dec 2, 1, 683-689.
7. Rodeghiero F., Castaman G., Tosetto A. How I treat von Willebrand disease. Blood, 2009, Aug 6, 114 (6), pp. 1158-65.
8. Gill J.C., Castaman G., Windyga J. et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease. Blood, 2015, Oct 22, 126 (17), pp. 2038-46.