УДК 577.161.22

Л.Я. КЛИМОВ¹, И.Н. ЗАХАРОВА², Л.М. АБРАМСКАЯ¹, М.В. СТОЯН^{1, 3}, В.А. КУРЬЯНИНОВА^{1, 3}, С.В. ДОЛБНЯ¹, А.Н. КАСЬЯНОВА¹, Ю.А. ДМИТРИЕВА², И.В. БЕРЕЖНАЯ², Н.Г. СУГЯН², Р.А. ДУРДЫЕВА¹, Л.Д. КОЧНЕВА¹

 ¹Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ

 ²Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования МЗ РФ, г. Москва

 ³Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, г. Ставрополь

Контактная информация:

Климов Леонид Яковлевич – кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии Ставропольского государственного медицинского университета, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310, тел. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru

 В статье представлен детальный анализ современных литературных сведений о роли витамина D в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита, болезни Крона) и целиакии. Рассмотрены аспекты нарушения иммунной регуляции деятельности кишечника и возможные механизмы иммунотропных эффектов активных метаболитов витамина D. Показано, что снижение обеспеченности витамином D неблагоприятно отражается на риске манифестации, степени тяжести, длительности ремиссии и склонности к рецидивирующему течению язвенного колита, болезни Крона. Приведены собственные данные об обеспеченности витамином D детей и подростков с целиакией в остром периоде и на фоне лечения.

Ключевые слова: витамин D, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, патогенез, дети.

L.Ya. KLIMOV¹, I.N. ZAKHAROVA², L.M. ABRAMSKAYA¹, M.V. STOYAN^{1, 3}, V.A. KURYANINOVA^1,3, S.V. DOLBNYA¹, A.N. KASYANOVA¹, Ya.A. DMITRIEVA², I.V. BEREZHNAYA², N.G. SUGYAN², R.A. DURDYEVA¹, L.D. KOCHNEVA¹

VITAMIN D AND CHRONIC BOWEL DISEASES: ROLE IN PATHOGENESIS AND PLACE IN THERAPY

¹Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

²Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

³City Сhildren Clinical Hospital named after G.К. Filippsky, Stavropol

For correspondence:

Klimov L.Ya. – Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Faculty Pediatrics of Stavropol State Medical University, 310 Mira Str., 355017, Stavropol, tel. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru

The article presents a detailed analysis of modern literary data on the role of vitamin D in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn’s disease) and celiac disease. The aspects of violation of immune regulation of the intestinal activity and possible mechanisms of immunotropic effects of active metabolites of vitamin D are discussed. It is shown that a decrease in vitamin D availability adversely affects the risk of manifestation, severity, duration of remission and propensity to recurrent ulcerative colitis, Crohn’s disease. The authors provide their own data on the provision of vitamin D for children and adolescents with celiac disease in the acute period and on the background of treatment.

Key words: vitamin D, inflammatory bowel diseases, celiac disease, pathogenesis, children.

 В течение последних четырех десятилетий во всем мире отмечается неуклонное нарастание распространенности аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и целиакии. Они представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем современной гастроэнтерологии. ВЗК — это иммунопатологические заболевания, характеризующиеся хроническим прогрессирующим воспалительно-деструктивным поражением ЖКТ, к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

Целиакия — иммуноопосредованное, генетически детерминированное системное заболевание, возникающее в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов, характеризующееся развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических аутоантител и широким спектром глютензависимых клинических проявлений [1].

Точная природа аутоиммунных заболеваний ЖКТ окончательно не выяснена. Очевидно, что патогенез включает сочетание генетической предрасположенности и внешних факторов окружающей среды, включая экологическую обстановку и особенности питания [2, 3, 4, 5, 6]. Неуклонный рост распространенности ВЗК и целиакии, отмечаемый во всем мире, следуя современной «гигиенической гипотезе», объясняют снижением контакта с микробными антигенами, улучшением санитарного состояния окружающей среды, стерилизацией пищи и воды, а также широким назначением антибиотиков, что приводит к иммунной дисрегуляции, нарушению иммунологической толерантности и формированию Т-клеточных реакций гиперчувствительности [7, 8].

К внешним факторам риска ВЗК относят курение, характер питания (диета), пищевые антигены, повышенную проницаемость кишечной стенки, прием лекарственных препаратов (оральные контрацептивы и нестероидные противовоспалительные препараты), стрессы, кишечные и детские инфекции, метаболиты микрофлоры кишечника, ранний перевод на искусственное вскармливание [9, 10].

Глобальное распространение ВЗК началось с западных стран с высоким уровнем промышленности и урбанизации (страны Северной Америки, Северной Европы, Новая Зеландия, Япония и Корея), а в настоящее время опережающими темпами продолжается в странах с развивающейся промышленностью (Китай, Индия, Гонконг), тогда как западные страны демонстрируют это продолжающееся увеличение только в детских возрастных группах [6, 10]. Распространенность БК в различных регионах мира составляет, по данным разных авторов, от 26 до 201 случая, а язвенного колита — 37–246 случаев на 100 тысяч населения. Прирост заболеваемости для БК составляет 3,1–14,6 случаев в год, а для ЯК — 2,2–14,3 случаев в год [6, 11].

Частота целиакии в Европе и Северной Америке составляет около 1 %, доходя до 1,5 % в странах Скандинавии, Великобритании и Ирландии, однако заболевание клинически манифестирует далеко не во всех случаях, поэтому число явных и недиагностированных случаев находится в соотношении 1:7–1:13 [12, 13]. У детей частота целиакии достигает 1:184 — 1:250, при соотношении явных и скрытых форм 1:6 [14].

Эпидемиологические исследования в России, проведенные сотрудниками МОНИКИ в Московской области, свидетельствуют о том, что распространенность ВЗК в европейской части России составляет 20,4 на 100 000 для ЯК и 3,7 на 100 000 населения для БК [15]. В Ростовской области за 2004–2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК, 293 случая БК, за 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК и 45 новых пациентов с БК [16]. В Ставропольском крае распространенность ВЗК у детей составляет 5,6 на 100 тысяч детского населения, причем за последние 10 лет увеличилась в 2,6 раза [17]. В Белоруссии также отмечается неуклонный рост впервые установленных диагнозов ЯК и БК [18].

Для ВЗК и целиакии характерна сезонность и географическая зависимость [19]. Существует градиент с севера на юг, в котором частота ВЗК возрастает с увеличением широты к северу и югу от экватора [5]. В частности, более высокая заболеваемость ВЗК и целиакией наблюдается у людей, проживающих в северных широтах (например, в Великобритании и Скандинавии, на севере США) по сравнению с южными, что связано с различиями в продолжительности и интенсивности воздействия солнечного света [2, 19, 20, 21]. Показано, что люди, живущие вблизи экватора, имеют низкий риск развития ВЗК, однако при переезде в страны с умеренным климатом риск развития этих заболеваний увеличивается [22]. Исследованиями показано, что дата рождения с апреля по август связана с более низким риском развития БК в старшем возрасте [23], возможно, из-за увеличения внутриутробного или материнского витамина D. Кроме того, были отмечены выраженные сезонные различия в частоте первого эпизода и обострения ВЗК. Например, частота первой манифестации ЯК, по-видимому, достигает максимума в декабре, также осенью и зимой отмечались более высокие показатели рецидивов БК [22].

Увеличение частоты случаев ВЗК четко связано с ростом уровня урбанизации. Считается, что это результат «вестернизации» образа жизни: изменений в рационе питания, курения, загрязнения окружающей среды промышленными химикатами, различий в воздействии солнечного света. Соотношение заболеваемости в городах и сельской местности колеблется в разных странах в интервале от 6:1 до 2:1 [2, 3, 6, 10].

Социальную значимость ВЗК определяет преобладание их среди лиц молодого трудоспособного возраста — пик заболеваемости приходится на возрастной период от 20 до 40 лет. Но эта патология встречается как среди младенцев, так и у людей пожилого возраста. ЯК преобладает среди бывших курильщиков и некурящих, тогда как БК чаще встречается среди продолжающих курить [3]. Значительной гендерной разницы в частоте заболеваний не отмечается, однако ЯК все же чаще встречается у мужчин, в то время как БК у женщин [4].

Типичная форма целиакии развивается у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, после введения в пищевой рацион глютенсодержащих продуктов. С момента введения глютена до появления клинических проявлений проходит, как правило, 4–12 недель, поэтому максимальная частота проявления жалоб приходится на первые 2 года жизни, однако длительность латентного периода может существенно изменяться под влиянием как провоцирующих, так и протективных факторов [12, 14]. На сегодняшний день считается, что целиакия может развиться в любом возрасте, причем наряду с первым десятилетием жизни, отмечается второй пик заболеваемости, который приходится на период между 30 и 40 годами жизни [12]. Основными триггерами развития целиакии являются запасные белки эндосперма зерна — проламины и глютенины, объединенные термином «глютен» (клейковина). У генетически предрасположенных людей в ответ на употребление в пищу глютена происходит аутоиммунное повреждение тонкой кишки с развитием атрофии слизистой оболочки и синдрома нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) [12, 14].

Этиология ЯК и БК до настоящего времени остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. Несмотря на то, что специфические бактерии не были идентифицированы как возбудители ВЗК, у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми наблюдались общий дисбиоз, а также общее снижение микробного разнообразия [24]. Стоит отметить, что весьма сходные изменения биоценоза наблюдаются и при целиакии [7]. Кроме того, у пациентов с ЯК было более низкое микробное разнообразие во время активных периодов болезни по сравнению с периодами ремиссии [16], демонстрируя изменчивость микробной флоры. Очевидно, что ВЗК развиваются как следствие неспособности иммунной системы контролировать воспаление, и в основе этой неспособности лежит генетическая предрасположенность [2]. На основании результатов многочисленных научных исследований последних лет формируется общее представление о ВЗК как о болезнях, в основе которых лежит нарушение взаимодействия иммунной системы кишечника с внешними антигенами, прежде всего — микрофлорой кишечника, что делает объектами наиболее пристального изучения инфекционные агенты и кишечную микробиоту [21, 25, 26].

Негативное влияние на микрофлору кишечника могут оказывать такие факторы, как характер питания, стерилизация пищи и воды, загрязнение окружающей среды, неумеренное использование антибиотиков [3, 7]. Частота дисбиоза кишечника при ВЗК достигает 66–93 % [15], при этом изменения кишечной микробиоты не зависят от активности воспаления в исследуемом сегменте кишечника, указывая на то, что дисбиоз имеет первичный характер, а не является следствием воспаления [7]. Кроме того, у детей с ЯК выявлена продукция антител класса IgG к структурам клеточных стенок лактобактерий и бифидобактерий, что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры, населяющим желудочно-кишечный тракт [15]. Нарушение микробиома приводит к развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, в межклеточном пространстве крипт меняется соотношение видов микрофлоры и, следовательно, идет генетически детерминированное нарушение барьерной функции эпителиальных клеток, что в итоге приводит к хроническому воспалению слизистой оболочки кишечника [2].

В многочисленных исследованиях показана важная роль генетических факторов в предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний. Риск развития ВЗК увеличивается в 4–20 раз при первой линии родства по сравнению с общей популяцией. При этом абсолютный риск среди родственников первой линии составляет около 7 %. Значительно выше конкордантность болезни у монозиготных близнецов в отличие от дизиготных, особенно при БК. Родственники также обладают сходными генетическими вариантами в локусах, отвечающих за способность распознавать компоненты клеточной стенки бактерий и активировать продукцию цитокинов, за большую серореактивность к микробным компонентам и за нарушение кишечной проницаемости [22, 25]. Также у близнецов с НВЗК, по сравнению с контрольной группой, снижается микробное разнообразие [20].

Роль генетической предрасположенности в развитии целиакии в настоящее время не подвергается сомнению. В результате проведенных генетических исследований удалось установить наличие связи целиакии с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), а именно локусом DQ. Исследования генетических маркеров показали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 определяются практически у 100 % больных целиакией [27]. Полагают, что эти гетеродимеры ответственны, по меньшей мере, за 40 % наследственности болезни, остальные 60 % обусловлены рядом не HLA-генов. Хотя HLA-DQ2 и HLA-DQ8 встречаются практически у всех пациентов с целиакией, важно отметить, что 30–35 % кавказцев несут эти маркеры и только у 2–5 % из них развивается заболевание [27]. Это подтверждает, что для развития целиакии требуются другие как генетические, так и экологические факторы.

Независимо от лежащей в основе генетической предрасположенности, патогенетический каскад воспаления при целиакии начинается с внедрения в кишечник глютена, а при ВЗК антигена, в настоящий момент не известного науке. Характерный воспалительный ответ начинается с инфильтрации нейтрофилов и макрофагов, после представления и распознавания антигена Т-лимфоциты (CD4+), под влиянием микроокружения, дифференцируются в строго определенные популяции Т-хелперов (Th), которые продуцируют цитокины [2, 28].

Согласно гигиенической гипотезе развития аутоиммунных заболеваний, снижение контакта с бактериальными антигенами уменьшает возможность развития сбалансированного соотношения Th1- и Th2-иммунного ответа, что приводит к утрате Th1-клетками иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры кишечника. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Th1, это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК [2, 20, 28].

Провоспалительные цитокины необходимы для защиты организма от патогенных микроорганизмов, но избыточная их продукция приводит к неконтролируемому воспалению [26]. Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-α, который вместе с ИФН-γ и IL-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК. Именно ФНО-α считается ключевым в процессе воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [25, 26]. Кроме того, в биоптатах воспаленной слизистой оболочки кишечника у пациентов с ВЗК определяются повышенные уровни молекул IL-23 и Th17. Исследования показывают, что потеря функции гена рецептора IL-23 (IL-23R) защищает от развития воспаления, а у животных блокирование IL-23 снижает тяжесть колита [9].

Другим важным фактором в развитии ВЗК является нарушение барьерной функции и повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника [22, 26]. Целостность кишечного барьера поддерживается высокой регенераторной способностью слизистой оболочки, однако индуцированный цитокинами апоптоз может нарушать эпителиальный барьер, приводя к повышенной его проницаемости, что является обычным явлением среди пациентов с НВЗК [20, 26].

Одним из важнейших компонентов, регулирующих избыточную иммунную активность в организме, является витамин D. Данные свидетельствуют о том, что витамин D играет ключевую роль в поддержании баланса между воспалительной реакцией клеток Th1/Th17 и иммуносупрессивным ответом клеток Th2/Treg. Активный метаболит витамина D кальцитриол снижает пролиферацию Т-лимфоцитов Th1 и Th0 путем ингибирования IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, ИФН-γ и ФНО-α и стимулирует деление регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), облегчая синтез IL-10 [19, 29]. Тем самым кальцитриол способствует формированию Th2-опосредованного профиля иммунного ответа путем стимулирования синтеза цитокинов IL-4, IL-5 и IL-10, а также препятствует Th17-опосредованному провоспалительному ответу за счет ингибирования IL-6 и IL-23, подавления пролиферации Th17 и снижения продукции IL-17 [10, 19, 26]. Витамин D3 влияет на баланс Th1/Th2 в пользу развития Th2-клеток путем ингибирования продукции IL-12, т. е. способен снижать активность процесса воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [22, 26].

Витамин D влияет также и на другой этиопатогенетический фактор развития ВЗК — гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки, сохраняя целостность эпителиального барьера и заживляющую способность эпителия [10, 31]. Витамин D поддерживает целостность эпителиального барьера путем увеличения экспрессии белков, отвечающих за плотное соединение эпителиальных клеток, включая окклюдин, клаудин, винкулин, зонулин (ZO-1 и ZO-2) [20], поэтому дефицит витамина D приводит к повышенной восприимчивости слизистой оболочки к повреждению и значительно увеличивает риск развития ВЗК [31].

Исследования свидетельствуют о том, что дефицит витамина D может нарушать микробный гомеостаз толстой кишки: мыши, не имеющие рецепторов витамина D (VDR) в эпителиальных клетках толстой кишки, имеют повышенную восприимчивость к колиту и отчетливые различия в микробиоме кишечника по сравнению с однопометниками дикого типа с интактными VDR [8, 20].

Многочисленными исследованиями показано, что у пациентов с ВЗК обычно диагностируется дефицит витамина D, даже в период ремиссии [8, 20, 22, 24, 26], более того сниженный уровень витамина D является одним из внешних факторов, влияющих на риск обострения и прогредиентный характер течения ВЗК [20, 22, 24]. Исследование A.N. Ananthakrishnan и соавт., включившее 3217 пациентов с ЯК и БК, показало, что дефицит витамина D связан с увеличением активности клинических проявлений, более высокими показателями госпитализации, длительной госпитализацией и увеличением потребности в хирургическом лечении кишечника у пациентов с ВЗК, а также с риском злокачественной трансформации, тогда как нормальная концентрация кальцидиола в сыворотке крови значительно уменьшает все эти показатели [24]. Интересно, что в то время как диета, богатая витамином D, подавляла воспаление на раннем этапе, диета с дефицитом витамина D не вызывала более сильного воспаления по сравнению с контролем, подтверждая, что высокий уровень витамина D может препятствовать воспалению, но недостаток витамина D не ускоряет или не усугубляет этот процесс [20].

Витамин D может поступать в организм человека с пищей или образовываться в коже под действием солнечного излучения.Молекулы витамина D, поступающие с пищей, всасываются в тонком кишечнике, используя те же абсорбционные механизмы, что и другие жирорастворимые вещества (желчь, панкреатическую липазу и мицеллообразование) [32].Причинами дефицита витамина D являются: снижение воздействия солнечного света, неадекватная диета, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции [33]. Синдром нарушенного кишечного всасывания у пациентов с БК связан с хроническим воспалением, особенно после резекции тонкой кишки [22, 26], а при целиакии — с атрофией ворсинок.

В патогенезе синдрома мальабсорбции неизбежно присутствуют нарушения кальциевого гомеостаза и метаболизма костной ткани. В результате обширного поражения тонкого кишечника — атрофического при целиакии и воспалительного при БК — нарушается всасывание витамина D. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез кальций-связывающего белка кальбиндина, необходимого для активного транспорта кальция. Действие паратиреоидного гормона (ПТГ), проявляющееся усилением абсорбции кальция, полностью осуществляется через его стимулирующий эффект на продукцию кальцитриола почками [29, 34]. В отсутствии витамина D способно абсорбироваться лишь 10–15 % кальция, поступающего с пищей, в то время как достаточное потребление этого вещества усиливает всасывание кальция до 30–40 % [32, 34, 35]. Повышенная потеря кальция различной степени выраженности при диарее и мальабсорбция этого макроэлемента в кишечнике, возникающая у больных, приводит к гипокальциемии и, следовательно, развитию вторичного гиперпаратиреоза. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, при этом уровень кальцидиола в сыворотке может снижаться, в результате чего у больных с целиакией развивается повышенная потребность в витамине D, что, наряду с мальабсорбцией, приводит к его недостаточности и дефициту [34]. Витамин D способствует здоровью костей и снижает риск перелома, поддерживая уровни ПТГ на физиологически здоровом уровне, стимулируя остеобластную активность и способствуя минерализации кости [36].

Известно, что уровень кальцидиола 20 нг/мл достаточен для формирования костной ткани, уровень выше 32 нг/мл — для оптимального уровня секреции ПТГ и концентрации кальция [37], при этом уровень кальцидиола, достаточный для осуществления противовоспалительного эффекта, пока не определен. В связи с этим во всех исследованиях пациентов с ВЗК и целиакией пороговым для поддержания нормальной обеспеченности считается уровень кальцидиола 30 нг/мл.

Многочисленными исследованиями показан достоверно более низкий уровень кальцидиола сыворотки крови при сравнении со здоровыми пациентами. В метаанализе и систематическом обзоре Del Pinto R. [38], в который вошел 1891 пациент с ВЗК, продемонстрировали недостаточность витамина D у 64 % пациентов с ВЗК в сравнении с контрольной группой.

В исследовании J. Gubatan [39] продемонстрировано, что пациенты с рецидивом ВЗК имеют более низкую обеспеченность витамином D (медиана уровня 29,5 нг/мл) по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии (медиана уровня 50,3 нг/мл). Достаточный уровень обеспеченности витамином D (уровень кальцидиола <35,0 нг/мл) ассоциировался с эндоскопической и гистологической ремиссией в течение 12 месяцев. Таким образом, авторы данного исследования констатируют не только факт достаточной обеспеченности витамином D пациентов с ВЗК, но и уровень выше 35 нг/мл. Пациенты с ВЗК в активной стадии заболевания, по сравнению с ремиссией, имели более низкие уровни 25(ОН)D (80 % против 50,4 %, р = 0,005) [40]. Дефицит витамина D связан с более длительной продолжительностью заболевания (p = 0,01) [56] и большей активностью заболевания [41]. Пациенты с БК имели значительно более низкую среднюю концентрацию 25-гидроксивитамина D3 по сравнению с пациентами с ЯК [42].

В рандомизированном клиническом исследовании [43], проведенном коллективом авторов, изучалась эффективность дотации витамина D больным с ВЗК в дозировке 400 МЕ/сутки и 2000/1000 МЕ/сутки (осень-зима/весна-лето). По результатам исследования показано, что доза 2000/1000 МЕ/сутки достоверно лучше подавляет активность воспаления, снижает уровень IL-6, С-реактивного протеина, СОЭ, чем доза 400 МЕ/сутки.

В таблице 1 приведены сводные данные по частоте недостаточности витамина D в зависимости от страны проживания и нозологической формы ВЗК.

Таблица 1.

Распространённость гиповитаминоза D у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Исследования, посвященные уровню витамина D при целиакии, зависят от периода заболевания, приверженности диете и сезона, в который проводилось исследование. В исследовании A. De Rosа [50] не получено достоверных различий в уровне кальцидиола сыворотки крови от зависимости периода заболевания, приверженности диете, ИМТ, но выявлены различия в сезоне, в который проводилось исследование. Очевидно, что в летние месяцы уровень кальцидиола выше по сравнению с зимним сезоном. Данная закономерность характерна не только для целиакии, ВЗК, но и для здоровых детей.

Дозировки витамина D, рекомендуемые при целиакии, направлены на профилактику развития остеопороза и связанных с ним переломов.

Закономерным итогом развивающихся при целиакии и ВЗК нутритивных нарушений и гормональных дисбалансов является снижение минерализации и прочности костной ткани, что может привести к спонтанным переломам [14, 51]. Риск поражения костей при ВЗК возрастает при увеличении длительности анамнеза и коррелирует с активностью воспалительного процесса, а также с применением глюкокортикостероидов (ГКС).

Современная базисная терапия ВЗК включает ГКС-препараты, частота применения которых, особенно при БК, составляет более 50 %, а длительность приема колеблется от 3 недель до нескольких лет (будесонид). ГКС считаются классическим фактором риска потери костной массы и остеопоретических переломов, т. к. являются одними из основных ингибиторов синтеза 1,25(ОН)₂D [52]. ГКС подавляют циркулирующий эстроген и снижают концентрацию тестостерона в крови, тем самым уменьшая их роль в ингибировании цитокина IL-6, который является стимулятором остеокластической активности, а также ингибируют созревание остеобластов. В отличие от БК, остеопороз при ЯК обычно диагностируется не в момент манифестации заболевания, а на фоне лечения ГКС. Ежегодная потеря костной массы больными ВЗК в целом составляет 3 %, а принимающими ГКС — 6 % [29].

Уровень низкой минеральной плотности костной ткани у пациентов с ВЗК в настоящее время оценивается в 31–59 % [33]. В исследовании, проведенном в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, показано, что частота снижения МПК у больных ВЗК достоверно увеличивается при нарастании тяжести болезни; достоверно чаще снижение МПК встречается среди больных ВЗК с впервые установленным диагнозом, уменьшаясь по мере увеличения длительности заболевания (р = 0,01) [29].

В таблице 2 представлены результаты исследований, отражающих эффективность использования витамина D в комплексном лечении ВЗК.

Таблица 2.

Дозы, длительность и эффективность использования витамина D у пациентов

с воспалительными заболеваниями кишечника

Риск развития переломов у пациентов с целиакией (на основании метаанализа, включившего 20955 пациентов с целиакией и 96777 человек из группы контроля) на 43 % выше (ОР=1,43, ДИ 1,15–1,78, р<0,00001, уровень доказательности А), чем у здоровых людей [14, 53]. Исследование, проведенное в Аргентине среди 148 пациентов с целиакией, показало повышение частоты переломов периферического скелета (соотношение 5,2, 95 % ДИ 2,8–9,8) по сравнению с контрольной группой [54]. Крупное популяционное исследование, проведенное в Великобритании на 4732 больных целиакией и 23620 пациентах из группы контроля, показало соотношение рисков для любых переломов = 1,3 (95 % ДИ 1,16–1,46) [55]. Популяционное исследование в Швеции, включавшее 14187 пациентов с целиакией и 68952 человек из группы контроля, дало коэффициент риска 2,1 (95 % ДИ 1,8–2,4) для переломов бедра и 1,4 (95 % ДИ 1,3–1,5) для любых переломов; этим же исследованием определено отношение рисков у детей 2,6 (95 % ДИ 1,1–6,2) для переломов бедра и 1,1 (95 % ДИ 1,0–1,2) для любых переломов [56]. Исследование, проведенное в Дании среди 1020 пациентов с целиакией, показало ОР = 0,94 (0,71–1,24) [57], а в США — 83 пациента с целиакией после установления диагноза и 166 человек из контрольной группы имели ОР = 2,5 (1,1–5,6) [32].

Приводим собственные данные анализа уровня витамина D у детей и подростков с целиакией, проживающих в Ставропольском крае (45⁰ северной широты). Проанализированы лабораторные показатели обеспеченности витамином D детей и подростков в остром периоде целиакии и на фоне соблюдения безглютеновой диеты (БГД), а также динамика уровня кальцидиола в сыворотке крови на фоне медикаментозной коррекции и без лечения.

Обследовано 77 детей с целиакией в возрасте от 2 до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в ДГКБ имени Г.К. Филиппского г. Ставрополя в 2012–2016 гг., среди которых 29 (37,7 %) мальчиков и 48 (62,3 %) девочек. Диагноз устанавливался в соответствии с клинико-лабораторными и морфологическими критериями ESPGHAN (2012).

Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от периода заболевания и приверженности к БГД. Первую группу составил 22 (28,6 %) ребенка, обследованных в остром периоде заболевания, во вторую вошли 37 (48,0 %) детей, соблюдающих строгую БГД, а в третью — 18 (23,4 %) пациентов, не придерживающихся БГД. Контрольную группу составили 14 здоровых детей.

Рисунок 1. Участие витамина D в клеточной дифференцировке при достаточной обеспеченности (А) и недостатке витамина D (Б) [30].

Уровень витамина D оценивался по суммарному содержанию кальцидиола (25(ОН)D₃), который определялся иммуноферментным методом на анализаторе Liason DiaSorin Pleutschland GmbH (Германия) в сыворотке крови.

Математическая обработка материалов исследования осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICA 10.0 и AtteStat с использованием параметрических и непараметрических методов. Для выяснения типа распределения данных использовали тест Шапиро-Уилка. Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (M) и ошибку средней арифметической величины (m). Для непараметрических количественных данных определяли медиану, а также 25-й и 75-й квартили. Для оценки межгрупповых различий при анализе количественных параметрических данных использовали t-критерий Стьюдента для парных и непарных групп, в группах с количественными непараметрическими данными — U-тест Вилкоксона-Манна-Уитни. Для выявления связей между количественными данными использовали критерий Пирсона (χ²). Различия считались статистически достоверными при р≤0,05.

В таблице 3 представлены результаты обеспеченности 25(ОН)D в исследуемых группах детей.

Таблица 3.

Уровень 25(ОН)D у детей с целиакией в остром периоде и на фоне безглютеновой диеты

У пациентов в остром периоде целиакии медиана 25(ОН)D в сыворотке крови в 2,1 раз ниже, чем у здоровых детей (p<0,001). В группе детей, соблюдающих БГД, уровень кальцидиола в 2,0 раза ниже (p<0,001), а у некомплаентных пациентов содержание 25(ОН)D в 2,4 раза ниже (p<0,001), чем в контрольной группе.

При выявлении сниженного уровня кальцидиола (менее 30 нг/мл) 23 пациентам от 2 до 15 лет было назначено лечение водным раствором витамина D₃ в средней дозе 1500 МЕ/сут. Из них 17 (73,9 %) детей соблюдали строгую БГД в среднем в течение 3 лет, а 6 (26,1 %) — диету не соблюдали. Длительность терапии составила в среднем 6 месяцев (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика обеспеченности витамином D детей и подростков с целиакией на фоне лечения водным раствором холекальциферола

Уровень 25(ОН)D у этих пациентов до коррекции составлял 18,8 [13,3–21,7] нг/мл, а после проведенной терапии вырос в 2,1 раза — 39,1 [28,7–45,9] нг/мл (p<0,001). После коррекции ни у одного ребенка не был выявлен тяжелый дефицит витамина D, а доля пациентов с нормальной обеспеченностью выросла в 8,5 раз — с 8,7 % до 73,9 % (p<0,01).

У комплаентных пациентов до лечения уровень кальцидиола составлял 18,8 [13,1–21,7] нг/мл, а после курса терапии поднялся до 33,8 [25,6–44,1] нг/мл (p<0,005). У некомплаентных пациентов уровень 25(ОН)D вырос с 19,0 [15,0–28,9] нг/мл до 40,2 [31,0–47,9] нг/мл (p<0,005).

Параллельно проанализированы данные 11 пациентов, которые не получали медикаментозную дотацию водным раствором витамина D3 в течение в среднем 13 месяцев. Из них 9 (81,8 %) больных соблюдали строгую БГД от 2 до 13 лет и 2 (18,2 %) ребенка, не соблюдающих диету. Исходный уровень витамина D у этих детей составлял 38,2 [29,4–42,3] нг/мл, а при отсутствии медикаментозной профилактики снизился в 1,6 раза до 23,3 [20,6–24,1] нг/мл (p<0,005).

Рисунок 3.

Медиана витамина D у детей и подростков с целиакией на фоне лечения водным раствором холекальциферола (А) и без медикаментозной профилактики (Б).

Таким образом, собственные данные, с одной стороны, подтверждают мнение о распространенности дефицита витамина D при целиакии, а с другой стороны, свидетельствуют о вполне удовлетворительной способности тонкого кишечника этих пациентов всасывать водный раствор витамина D, а печени — трансформировать его в 25(ОН)D вне зависимости от комплайнса диеты.

Заключение

Одним из факторов развития хронических заболеваний кишечника (ВЗК, целиакия) является недостаточность витамина D, о чем свидетельствует градиент нарастания заболеваемости в регионах с минимальной инсоляцией и расположение стран с наибольшей распространенностью в наиболее удаленных от экватора широтах. Витамин D имеет ключевое значение в поддержании баланса между воспалительной реакцией и иммуносупрессивным ответом клеток, он играет роль в поддержании целостности кишечной стенки, препятствуя увеличению ее проницаемости. По-видимому, достаточный уровень кальцидиола позволяет не только предотвратить манифестацию ВЗК, но при развившемся заболевании быстрее достичь наступления ремиссии, удлинить ее продолжительность, повысить качество жизни больных, в том числе за счет нивелирования ряда побочных эффектов широко используемых в лечении этих пациентов глюкокортикоидов.

В течение длительного времени дискутировался вопрос об оптимальном уровне кальцидиола сыворотки крови, достижение которого способно предотвратить рецидив. В настоящий момент, на основании результатов исследований, сделан вывод, что для пациентов с ВЗК концентрация 25(ОН)D должна поддерживаться на уровне не менее 35 нг/мл, у пациентов с целиакией — не менее 30 нг/мл.

В соответствии с этими пороговыми значениями кальцидиола, рекомендуемые пациентам с ВЗК дозировки холекальциферола составляют 2000/1000 МЕ/сутки (осень-зима/весна-лето). Пациентам с целиакией следует назначать дозировки холекальциферола, рекомендуемые для профилактики остеопороза — 2000 МЕ/сут в дошкольном возрасте и 2500–3000 МЕ/сут в школьном возрасте продолжительностью не менее 6 месяцев с последующим контролем уровня кальцидиола.

В подавляющем большинстве развитых стран мониторинг кальцидиола является рутинной процедурой, а уровень 25(ОН)D исследуется, а при необходимости — корригируется при каждом посещении врача пациентом с ВЗК и целиакией. Скорейшее внедрение подобной практики в нашей стране будет способствовать совершенствованию методов лечения и контроля течения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта аутоиммунного генеза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых / А.И. Парфенов, С.В. Быкова, Е.А. Сабельникова и др. // Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89, № 3. — С. 94–107.
2. Hanauer S.В. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities / S.В. Hanauer // Inflamm. Bowel Dis. — 2006. — Vol. 12, Suppl 1. — Р. 3–9.
3. Kaplan G.G. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan, S.C. Ng // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 313–321.
4. Lewis J.D. Diet as a trigger or therapy for inflammatory bowel diseases / J.D. Lewis, М.Т. Abreu // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 398–414.
5. Loftus E.V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences // — 2004. — Vol. 126, № 6. — Р. 1504–1517.
6. Yang Y. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease / Y. Yang, C. Owyang, G.D. Wu // Gastroenterology. — 2016. — Vol. 151, № 6. — Р. 1–5.
7. Корниенко Е.А. Значение кишечной микробиоты и пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника / Е.А. Корниенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2015. — № 1–2. — C. 6–9.
8. Cantorna M.T. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system / M.T.  Cantorna // Proc. Nutr. Soc. — 2010. — Vol. 69, № 3. — Р. 286–289.
9. Abraham С. Lessons learned from trials targeting cytokine pathways in patients with inflammatory bowel diseases / С. Abraham, P.S. Dulai, S. Vermeire, W.J. Sandborn // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 152, № 2. — Р. 374–388.
10. Nicholson I. Vitamin D as a therapy for colitis: a systematic review / I. Nicholson, A.M. Dalzell, W. El-Matary // J Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6, № 4. — Р. 405–411.
11. Kappelman M.D., Rifas-Shiman S.L., Kleinman K. et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and ulcerative colitis in the United States / M.D. Kappelman, S.L. Rifas-Shiman, K. Kleinman et al.  // Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 5, № 12. — Р. 1424–1429.
12. Парфенов А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии / А.И. Парфенов. — М.: Анахарсис, 2007. — 376 с.
13. Gujral N. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment / N. Gujral, H.J. Freeman, A.B.  Thomson // World J Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, № 42. — Р. 6036–6059.
14. Целиакия у детей / под ред. С.В. Бельмера, М.О Ревновой. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2015. — 414 с.
15. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / под ред. Г.И. Воробьева, И.Л. Халифа. — М.: Миклош, 2008. — 422 с.
16. Ткачев А.В. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина и др.  // Практическая медицина. — 2012. — Т. 58, № 3. — С. 17–22.
17. Климов Л.Я. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника у детей Ставропольского края / Л.Я. Климов, М.В Стоян., Р.А. Дурдыева и др. // Вопросы детской диетологии. — 2017. — Т. 15, № 2. — С. 65–66.
18. Назаренко О.Н. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона у детей: практический опыт и перспективы применения различных вариантов терапии / О.Н. Назаренко, О.Н. Романова, Т.С. Матюшко и др. // Вопросы детской диетологии. — 2017. — Т. 15, № 2. — С. 68–68.
19. Потрохова Е.А. Витамин D и аутоиммунные заболевания / Е.А., Потрохова, Н.В Соботюк, С.В. Бочанцев и др. // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. — 2017. — Т. 62, № 1. — Р. 26–32.
20. Meeker S. Protective links between vitamin D, inflammatory bowel disease and colon cancer / S. Meeker, A. Seamons, L. Maggio-Price, J. Paik // World J Gastroenterol. — 2016. — Vol. 22, № 3. — P. 933–948.
21. Jorgensen S.P. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease — a randomized double-blind placebo-controlled study / S.P. Jorgensen, J. Agnholt, H. Glerup et al.  // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2010. — Vol. 32, № 3. — Р. 377–383.
22. Raman M. Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer / M. Raman, A.N. Milestone, J.R. Walters et al. // Therap. Adv. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 4, № 1. — P. 49–62.
23. Van Ranst М. Crohn’s disease and month of birth / М.Van Ranst, M. Joossens, S. Joossens et al.  // Inflamm. Bowel Dis. — 2005. — Vol. 11, № 6. — Р. 597–599.
24. Ananthakrishnan A.N. Association between reduced plasma 25-hydroxyvitamin D and increased risk of cancer in patients with inflammatory bowel diseases / A.N. Ananthakrishnan, S.C. Cheng, T. Cai et al.  // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2014. — Vol. 12, № 5. — Р. 821–827.
25. Michielan A. Host-microbiome interaction in Crohn’s disease: а familiar or familial issue? / A. Michielan, R. D’Incà // World J Gastrointest. Pathophysiol. — 2015. — Vol. 6, № 4. — Р. 159–168.
26. Reich K.M. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical review / K.M. Reich, R.N. Fedorak, K. Madsen, K.I. Kroeker // World J Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, № 17. — P. 4934–4947.
27. Scanlon S.A. Update on celiac disease — etiology, differential diagnosis, drug targets, and management advances / S.A. Scanlon, J.A.  Murray // Clin. Exp. Gastroenterol. — 2011. — № 4. — P. 297–311.
28. Шумилов П.В. Нерешенные вопросы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника у детей. Роль пристеночной микрофлоры кишечника / П.В. Шумилов // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Т. 7, № 5. — C. 54–58.
29. Турбина М.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и дефицит витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника / М.В. Турбина, Е.А. Белоусова // Фарматека. — 2012. — № 20. — C. 84–88.
30. Bruce D. Vitamin D and inflammatory bowel disease / D. Bruce, M.T. Cantorna. — 2011. — Chapter 96. — P. 1879–1889.
31. Kong J. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier / J. Kong, Z. Zhang, M.W. Musch et al. // Am. J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2008. — Vol. 294, № 1. — Р. 208–216.
32. Malterre T. Digestive and nutritional considerations in celiac disease: could supplementation help? / T. Malterre // Alternative Medicine Review. — 2009. — Vol. 14, № 3. — Р. 247–257.
33. Krela-Kaźmierczak I. The importance of vitamin D in the pathology of bone metabolism in inflammatory bowel diseases / I. Krela-Kaźmierczak, A. Szymczak, L. Lykowska-Szuber et al. // Arch. Med. Sci. — 2015. — Vol. 11, № 5. — Р. 1028–1032.
34. Климов Л.Я. Гормонально–метаболические закономерности нарушения минерализации костной ткани у детей с целиакией / Л.Я. Климов, Л.М. Абрамская, М.В. Стоян и др.  // Медицинский совет. — 2017. — № 1. — С. 149–154.
35. Holick M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari et al // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 7. — P. 1911–1930.
36. Wacker M. Vitamin D — effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation / M. Wacker, M.F. Holick // Nutrients. — 2013. — Vol. 5, № 1. — Р. 111–148.
37. Lips P. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation / P. Lips, D. Hosking, K. Lippuner et al. // J Intern Med. — 2006. — Vol. 260, № 3. — P. 245–254.
38. Del Pinto R. Association between inflammatory bowel disease and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis / R. Del Pinto, D. Pietropaoli, A.K. Chandar et al. // Inflamm. Bowel Dis. — 2015. — Vol. 21, № 11. — P. 2708–2717.
39. Gubatan J. Low serum vitamin D during remission increases risk of clinical relapse in patients with ulcerative colitis / J. Gubatan, S. Mitsuhashi, T. Zenlea et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2017. — Vol. 15, № 2. — Р. 240–246.
40. Torki M. Vitamin D deficiency associated with disease activity in patients with inflammatory bowel diseases / M. Torki, A. Gholamrezaei, L. Mirbagher et al. // Dig Dis Sci. — 2015. — Vol. 60, № 10. — Р. 3085–3091.
41. Jahnsen J. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel, E.  Aadland // Scand. J Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37, № 2. — Р. 192–199.
42. Suibhne T.N. Vitamin D deficiency in Crohn’s disease: prevalence, risk factors and supplement use in an outpatient setting / T.N. Suibhne, G. Cox, M. Healy et al. // J Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6, № 2. — Р. 182–188.
43. Pappa H.M. Maintenance of optimal vitamin D status in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing two regimens / H.M. Pappa, P.D. Mitchell, H. Jiang et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2014. — Vol. 99, № 9. — P. 3408–3417.
44. Ulitsky A. Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease: association with disease activity and quality of life / A. Ulitsky, A.N. Ananthakrishnan, A. Naik et al.  // J Parenter. Enteral. Nutr. — 2011. — Vol. 35, № 3. — Р. 308–316.
45. Farraye F.A. Use of a novel vitamin D bioavailability test demonstrates that vitamin D absorption is decreased in patients with quiescent Crohn’s disease / F.A. Farraye, H. Nimitphong, A. Stucchi et al. // Inflamm. Bowel Dis. — 2011. — Vol. 17, № 10. — Р. 2116–2121.
46. Bours P.H. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease / P.H. Bours, J.P. Wielders, J.R. Vermeijden, van de Wiel A.А. // Osteoporos. Int. — 2011. — Vol. 22, № 11. — Р. 2857–2867.
47. McCarthy D. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn’s disease / D. McCarthy, P. Duggan, M. O’Brien et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21, № 9. — Р. 1073–1083.
48. Tajika M. Risk factors for vitamin D deficiency in patients with Crohn’s disease / M. Tajika, A. Matsuura, T. Nakamura et al. // J Gastroenterol. — 2004. — Vol. 39, № 6. — Р. 527–533.
49. Siffledeen J.S. The frequency of vitamin D deficiency in adults with Crohn’s disease / J.S. Siffledeen, K. Siminoski, H. Steinhart et al. // Canadian J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 17, № 8. — Р. 473–478.
50. De Rosa A. Plasmatic vitamin D levels in celiac children related to: Mucosal atrophy, age, weight and seasonality / A. De Rosa, M. Letizia, V. Pellino et al.  // Digestive and Liver Disease. — 2013. — Vol. 45. — P. 288–289.
51. Zanchi C. Bone metabolism in celiac disease / C. Zanchi, G. Di Leo, L. Ronfani et al. // J. Pediatr. — 2008. — Vol. 153, № 2. — Р. 262–265.
52. Семин С.Г. Перспективы изучения биологической роли витамина D / С.Г. Семин, Л.В. Волкова, А.Б. Моисеев и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91, № 2. — С. 122–131.
53. Olmos M. Systematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in coeliac disease / M. Olmos, M. Antelo, H. Vazquez et al. // Dig. Liver. Dis. — 2008. — Vol. 40, № 1. — P. 46–53.
54. Moreno M.L. Stratification of bone fracture risk in patients with celiac disease / M.L. Moreno, H. Vazquez, R.  Mazure // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 2, № 2. — P. 127–134.
55. West J. Fracture risk in people with celiac disease: a population-based cohort study / J. West, R.F. Logan, T.R. Card et al. // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125, № 2. — P. 429–436.
56. Ludvigsson J.F. Coeliac disease and the risk of fractures — a general population-based cohort study / J.F. Ludvigsson, K. Michaelsson, A. Ekbom et al.  // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25, № 3. — P. 273–285.
57. Vestergaard P. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16.416 patients in Denmark / P. Vestergaard, L. Mosekilde // Am. J Epidemiol. — 2002. — Vol. 156, № 1. — P. 1–10.
58. Narula N. Impact of high-dose vitamin D3 supplementation in patients with Crohn’s disease in remission: a pilot randomized double-blind controlled study / N. Narula, M. Cooray, R. Anglin et al. // Dig Dis Sci. — 2017. — Vol. 62, № 2. — Р. 448–455.
59. Hanley D.A. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada / D.A. Hanley, A. Cranney, G. Jones et al.  // Canadian Med. Assoc. Journal. — 2010. — Vol. 182, № 12. — Р. 610–618.
60. Scott E.M. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease / E.M. Scott, I. Gaywood, B.B. Scott // Gut. — 2000. — Vol. 46, № 1. — Р. 11–18.

REFERENCES

1. Parfenov A.I., Bykova S.V., Sabel’nikova E.A. et al. All-Russian consensus on diagnosis and treatment of celiac disease in children and adults. Terapevticheskiy arkhiv, 2017, vol. 89, no. 3, pp. 94–107 (in Russ.).
2. Hanauer S.V. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm. Bowel Dis, 2006, vol. 12, suppl 1, rr. 3–9.
3. Kaplan G.G., Ng S.C. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2017, vol. 152, no. 2, rr. 313–321.
4. Lewis J.D., Abreu M.T. Diet as a trigger or therapy for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2017, vol. 152, no. 2, rr. 398–414.
5. Loftus E.V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology, 2004, vol. 126, no. 6, rr. 1504–1517.
6. Yang Y., Owyang C., Wu G.D. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease. Gastroenterology, 2016, vol. 151, no. 6, rr. 1–5.
7. Kornienko E.A. Importance of intestinal microbiota and probiotics in inflammatory bowel diseases. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga, 2015, no. 1–2, pp. 6–9 (in Russ.).
8. Cantorna M.T. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system. Proc. Nutr. Soc, 2010, vol. 69, no. 3, rr. 286–289.
9. Abraham S., Dulai P.S., Vermeire S., Sandborn W.J. Lessons learned from trials targeting cytokine pathways in patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2017, vol. 152, no. 2, rr. 374–388.
10. Nicholson I., Dalzell A.M., El-Matary W. Vitamin D as a therapy for colitis: a systematic review. J Crohns Colitis, 2012, vol. 6, no. 4, rr. 405–411.
11. Kappelman M.D., Rifas-Shiman S.L., Kleinman K. et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and ulcerative colitis in the United States S. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2007, vol. 5, no. 12, rr. 1424–1429.
12. Parfenov A.I. Tseliakiya. Evolyutsiya predstavleniy o rasprostranennosti, klinicheskikh proyavleniyakh i znachimosti etiotropnoy terapii [Celiac disease. Evolution of ideas about the prevalence, clinical manifestations and significance of etiotropic therapy]. Moscow: Anakharsis, 2007. 376 p.
13. Gujral N., Freeman H.J., Thomson A.B. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol, 2012, vol. 18, no. 42, rr. 6036–6059.
14. Tseliakiya u detey, pod red. S.V. Bel’mera, M.O Revnovoy [Celiac disease in children. Ed. By S.V. Belmer, M.O. Revnova]. Moscow: ID “Medpraktika-M”, 2015. 414 p.
15. Nespetsificheskie vospalitel’nye zabolevaniya kishechnika, pod red. G.I. Vorob’eva, I.L. Khalifa [Nonspecific inflammatory bowel disease. Ed. by G.I. Vorobyov, I.L. Khalif]. Moscow: Miklosh, 2008. 422 p.
16. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E. et al.  Inflammatory bowel disease: at the crossroads of problems. Prakticheskaya meditsina, 2012, vol. 58, no. 3, pp. 17–22 (in Russ.).
17. Klimov L.Ya., Stoyan M.V, Durdyeva R.A. et al. Epidemiology of inflammatory bowel diseases in children of the Stavropol Territory. Voprosy detskoy dietologii, 2017, vol. 15, no. 2, pp. 65–66 (in Russ.).
18. Nazarenko O.N., Romanova O.N., Matyushko T.S. et al.  Nonspecific ulcerative colitis and Crohn’s disease in children: practical experience and perspectives of using different therapies. Voprosy detskoy dietologii, 2017, vol. 15, no. 2, pp. 68–68 (in Russ.).
19. Potrokhova E.A., Sobotyuk N.V., Bochantsev S.V. et al. Vitamin D and autoimmune diseases. Ross. vestn. perinatol. i pediatr, 2017, vol. 62, no. 1, pp. 26–32 (in Russ.).
20. Meeker S., Seamons A., Maggio-Price L., Paik J. Protective links between vitamin D, inflammatory bowel disease and colon cancer. World J Gastroenterol, 2016, vol. 22, no. 3, pp. 933–948.
21. Jorgensen S.P., Agnholt J., Glerup H. et al.  Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease — a randomized double-blind placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther, 2010, vol. 32, no. 3, rr. 377–383.
22. Raman M., Milestone A.N., Walters J.R. et al.  Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Therap. Adv. Gastroenterol, 2011, vol. 4, no. 1, pp. 49–62.
23. Van Ranst M., Joossens M., Joossens S. et al. Crohn’s disease and month of birth. Inflamm. Bowel Dis, 2005, vol. 11, no. 6, rr. 597–599.
24. Ananthakrishnan A.N., Cheng S.C., Cai T. et al.    Association between reduced plasma 25-hydroxyvitamin D and increased risk of cancer in patients with inflammatory bowel diseases. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2014, vol. 12, no. 5, rr. 821–827.
25. Michielan A., D’Incà R. Host-microbiome interaction in Crohn’s disease: a familiar or familial issue? World J Gastrointest. Pathophysiol, 2015, vol. 6, no. 4, rr. 159–168.
26. Reich K.M., Fedorak R.N., Madsen K., Kroeker K.I. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical review. World J Gastroenterol, 2014, vol. 20, no. 17, pp. 4934–4947.
27. Scanlon S.A., Murray J.A. Update on celiac disease — etiology, differential diagnosis, drug targets, and management advances. Clin. Exp. Gastroenterol, 2011, no. 4, pp. 297–311.
28. Shumilov P.V. Unresolved issues of the pathogenesis of inflammatory bowel diseases in children. The role of the intestinal microflora of the intestine. Pediatricheskaya farmakologiya, 2010, vol. 7, no. 5, pp. 54–58 (in Russ.).
29. Turbina M.V., Belousova E.A. Disturbance of bone mineral density and vitamin D deficiency in inflammatory bowel diseases. Farmateka, 2012, no. 20, pp. 84–88 (in Russ.).
30. Bruce D., Cantorna M.T. Vitamin D and inflammatory bowel disease, 2011. Chapter 96. P. 1879–1889.
31. Kong J., Zhang Z., Musch M.W. et al.  Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am. J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 2008, vol. 294, no. 1, rr. 208–216.
32. Malterre T. Digestive and nutritional considerations in celiac disease: could supplementation help?. Alternative Medicine Review, 2009, vol. 14, no. 3, rr. 247–257.
33. Krela-Kaźmierczak I., Szymczak A., Lykowska-Szuber L. et al.  The importance of vitamin D in the pathology of bone metabolism in inflammatory bowel diseases. Arch. Med. Sci, 2015, vol. 11, no. 5, rr. 1028–1032.
34. Klimov L.Ya., Abramskaya L.M., Stoyan M.V. et al. Hormonal metabolic patterns of bone mineralization in children with celiac disease. Meditsinskiy sovet, 2017, no. 1, pp. 149–154 (in Russ.).
35. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2011, vol. 96, no. 7, pp. 1911–1930.
36. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D — effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation. Nutrients, 2013, vol. 5, no. 1, rr. 111–148.
37. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al.  The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med, 2006, vol. 260, no. 3, pp. 245–254.
38. Del Pinto R., Pietropaoli D., Chandar A.K. et al.  Association between inflammatory bowel disease and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Inflamm. Bowel Dis, 2015, vol. 21, no. 11, pp. 2708–2717.
39. Gubatan J., Mitsuhashi S., Zenlea T. et al.  Low serum vitamin D during remission increases risk of clinical relapse in patients with ulcerative colitis . Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2017, vol. 15, no. 2, rr. 240–246.
40. Torki M., Gholamrezaei A., Mirbagher L. et al.   Vitamin D deficiency associated with disease activity in patients with inflammatory bowel diseases. Dig Dis Sci, 2015, vol. 60, no. 10, rr. 3085–3091.
41. Jahnsen J., Falch J.A., Mowinckel P., Aadland E. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. Scand. J Gastroenterol, 2002, vol. 37, no. 2, rr. 192–199.
42. Suibhne T.N., Cox G., Healy M. et al.  Vitamin D deficiency in Crohn’s disease: prevalence, risk factors and supplement use in an outpatient setting. J Crohns Colitis, 2012, vol. 6, no. 2, rr. 182–188.
43. Pappa H.M., Mitchell P.D., Jiang H. et al.  Maintenance of optimal vitamin D status in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing two regimens. J Clin Endocrinol Metab, 2014, vol. 99, no. 9, pp. 3408–3417.
44. Ulitsky A., Ananthakrishnan A.N., Naik A. et al.  Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease: association with disease activity and quality of life. J Parenter. Enteral. Nutr, 2011, vol. 35, no. 3, pp. 308–316.
45. Farraye F.A., Nimitphong H., Stucchi A. et al.  Use of a novel vitamin D bioavailability test demonstrates that vitamin D absorption is decreased in patients with quiescent Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis, 2011, vol. 17, no. 10, rr. 2116–2121.
46. Bours P.H., Wielders J.P., Vermeijden J.R., van de Wiel A.A.  Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease. Osteoporos. Int, 2011, vol. 22, no. 11, rr. 2857–2867.
47. McCarthy D., Duggan P., O’Brien M. et al.  Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther, 2005, vol. 21, no. 9, rr. 1073–1083.
48. Tajika M., Matsuura A., Nakamura T. et al.  Risk factors for vitamin D deficiency in patients with Crohn’s disease. J Gastroenterol, 2004, vol. 39, no. 6, rr. 527–533.
49. Siffledeen J.S., Siminoski K., Steinhart H. et al.  The frequency of vitamin D deficiency in adults with Crohn’s disease. Canadian J Gastroenterol, 2003, vol. 17, no. 8, rr. 473–478.
50. De Rosa A., Letizia M., Pellino V. et al.  Plasmatic vitamin D levels in celiac children related to: Mucosal atrophy, age, weight and seasonality. Digestive and Liver Disease, 2013, vol. 45, pp. 288–289.
51. Zanchi C., Di Leo G., Ronfani L. et al.  Bone metabolism in celiac disease. J. Pediatr, 2008, vol. 153, no. 2, rr. 262–265.
52. Semin S.G., Volkova L.V., Moiseev A.B. et al.  Prospects for studying the biological role of vitamin D. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2012, vol. 91, no. 2, pp. 122–131 (in Russ.).
53. Olmos M., Antelo M., Vazquez H. et al.  Systematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in coeliac disease. Dig. Liver. Dis, 2008, vol. 40, no. 1, pp. 46–53.
54. Moreno M.L., Vazquez H., Mazure R. Stratification of bone fracture risk in patients with celiac disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2004, vol. 2, no. 2, pp. 127–134.
55. West J., Logan R.F., Card T.R. et al.  Fracture risk in people with celiac disease: a population-based cohort study. Gastroenterology, 2003, vol. 125, no. 2, pp. 429–436.
56. Ludvigsson J.F., Michaelsson K., Ekbom A. et al.  Coeliac disease and the risk of fractures — a general population-based cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther, 2007, vol. 25, no. 3, pp. 273–285.
57. Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16.416 patients in Denmark. Am. J Epidemiol, 2002, vol. 156, no. 1, pp. 1–10.
58. Narula N., Cooray M., Anglin R. et al. Impact of high-dose vitamin D3 supplementation in patients with Crohn’s disease in remission: a pilot randomized double-blind controlled study. Dig Dis Sci, 2017, vol. 62, no. 2, rr. 448–455.
59. Hanley D.A., Cranney A., Jones G. et al.  Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada. Canadian Med. Assoc. Journal, 2010, vol. 182, no. 12, rr. 610–618.
60. Scott E.M., Gaywood I., Scott B.B. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease. Gut, 2000, vol. 46, no. 1, rr. 11–18.