Прионы и прионные болезни: мифы и реальность
УДК 616.155.01
Е.Ю. СКРИПЧЕНКО1, 2, К.В. МАРКОВА1, Н.В. СКРИПЧЕНКО1, 2, А.В. ГОЛУБЕВА1
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА, г. Санкт-Петербург
2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Контактная информация:
Скрипченко Елена Юрьевна — д.м.н., доцент, заведующая научно-исследовательским отделом нейроинфекций и органической патологии нервной системы, профессор кафедры неонатологии с курсами неврологии и акушерства-гинекологии
Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9, тел.: +7 (812) 234-10-04, e—mail: wwave@yandex.ru
В статье представлены современные сведения о биологии прионов и основных заболеваниях, которые они вызывают. Отражены условия, когда прионы становятся инфекционными агентами с возможностью развития инфекционного процесса. В основе лежит изменение конформации экспрессируемого в здоровых тканях человека и животных белка PrPС с образованием патогенного белка PrPSc. Считается, что все заболевания, вызванные прионами, относятся к фатальным нейродегенеративным с характерным губчатым повреждением головного мозга. Представлены сведения о некоторых аспектах патогенеза и о возможностях терапии прионовых болезней. Также изложены данные о прионовой безопасности биологических препаратов, широко применяемых в практическом здравоохранении.
Ключевые слова: прионы, прионные болезни, патогенный белок, лечение, безопасность биопрепаратов.
E.YU. SKRIPCHENKO1, 2, K.V. MARKOVA1, N.V. SKRIPCHENKO1, 2, A.V. GOLUBEVA1
1Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg
2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg
Prions and prion diseases: myths and reality
Contact details:
Skripchenko E.Yu. — MD, Associate Professor, Head of the Research department of neuroinfections and organic pathology of the nervous system, Professor of the Department of neonatology with courses of neurology and obstetrics-gynecology
Address: 9 Prof. Popov St., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, tel.: +7 (812) 234-10-04, e-mail: wwave@yandex.ru
The article contains modern data about prions and the main prion-associated diseases. The authors describe the main conditions that provide prion-associated infectious diseases, primarily the conformation changes of protein PrPС expressed in healthy tissues of humans and animals and forming the pathogenic PrPSc protein. All prion-caused diseases are considered to be neurodegenerative with fatal outcomes due to a specific spongy brain damage. Information on some aspects of pathogenesis and therapeutic options for prion diseases is presented. The data on the prion safety of biological preparations widely used in healthcare are also presented.
Key words: prions, prion-associated diseases, pathogenic protein, therapy, safety of biological products.
Современное здравоохранение неуклонно развивается, и в последние годы отмечен рост числа биопрепаратов, для изготовления которых широко используются различные ткани животных, что потенциально является источником целой группы прионных болезней [1]. Необходимо отметить, что в настоящее время выделяют три основных подхода, позволяющих контролировать потенциальные вирусные заражения продуктов в биотехнологии, и продуктов, полученных из сырья животного происхождения. Все они отражены в документации Европейского медицинского агентства (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Note for Guidance CPMP/BWP/268/95 и EMA/410/01 rev.3), а также требованиях Европейской фармакопеи. Биологическая безопасность препарата от загрязнения прионами обеспечивается специально разработанными процедурами, соответствующими требованиями Европейского медицинского агентства (www.emea.europa.eu) Guideline 410/01 Rev.2. к минимизации рисков передачи прионов через фармакологические продукты, предназначенные для человека и использования в ветеринарии. Тем не менее проблема прионных болезней (синоним: трансмиссивные губкообразные энцефалопатии) сохраняет свою актуальность.
Под термином прионные болезни (ПБ) подразумевается группа нейродегенеративных заболеваний человека и животных, вызываемых инфекционными белками — прионами [1, 2].
Первые упоминания о ПБ датируются 1933 г., когда в Германию с целью развития животноводства были закуплены овцы из Исландии. В последующем, спустя несколько лет, стали появляться случаи неизвестного заболевания с высокой летальностью среди овец, которое впоследствии назвали «скрепи» (почесуха). Sigurdsson B. изучал данную проблему, и в последующем были сформулированы четыре основных признака заболевания: длительный инкубационный период, медленно прогрессирующий характер течения заболевания, необычные изменения тканей, а также неблагоприятный (летальный) исход заболевания. Данные признаки заболевания легли в основу термина «медленные инфекции», и была предположена вирусная природа заболевания [2].
В 1957 г. Gajdusek D.C. исследовал племена в горных районах Новой Гвинеи и обнаружил болезнь со всеми вышеописанными признаками «медленных инфекций». Впоследствии болезнь была названа «куру». Спустя пару лет Hadlow W. предположил связь между заболеваниями овец в Германии, купленных из Исландии, и людей в горных районах Новой Гвинеи, а также предположил, что возбудитель «медленных инфекций» один. В 1966 г. в журнале Nature появилась статья о заражении экспериментальных животных болезнью куру путем интрацеребрального введения частиц мозга больных людей. В 1960-е гг. Alper T., Griffith J. и соавт. выдвинули гипотезу, что «медленные инфекции» вызываются не вирусами, а уникальными белками. Эти предположения строились на выявлении у возбудителя «медленных инфекций» устойчивости к ионизирующему излучению. Позднее данная гипотеза была подтверждена Prusiner S., и был выделен возбудитель из зараженных тканей. Prusiner S. подробно изучил свойства возбудителя «медленных инфекций» и пришел к заключению, что этиологический агент является низкомолекулярным белком и не содержит никаких нуклеиновых кислот [1, 3]. Данный возбудитель получил название «прион» (PrP). На основании определения первичной структуры белка PrP был идентифицирован кодирующий его ген, названный Prnp. Необходимо отметить, что ген Prnp присутствует в геноме всех млекопитающих, включая человека, а также у птиц и рыб. Кроме того, PrP является мембранным белком, который в основном экспрессируется в клетках центральной нервной системы (ЦНС) и лимфоретикулярной ткани. Нормальная форма белка PrP обозначается PrPC. Патологическая форма этого белка, обуславливающая инфекционность, была названа PrPSc (форма PrP, связанная со scrapie). PrPSc неотличим от PrPC по аминокислотной последовательности, но имеет другую конформацию. На основании экспериментальных данных к 1982 г. Prusiner S. была сформирована прионная концепция, включающая следующие положения: 1) инфекционным агентом является белок PrPSc; 2) инфекционный агент PrPSc может реплицировать себя в отсутствие нуклеиновой кислоты; 3) превращение белка из нормальной формы (PrPC) в инфекционную (PrPSc) происходит путем конформационного перехода; 4) конформационный переход PrPC в PrPSc может происходить спонтанно, приводя к спорадическим формам ПБ. Кроме того, возможно поступление патологической формы PrPSc извне (приобретенные формы ПБ), а также возможен переход в патологическую форму из-за мутаций в гене Prnp, способствующего образованию PrPSc из PrPC (наследственные формы прионных заболеваний) [4]. И в 1997 г. Prusiner S. за открытие прионов (PrP) был удостоен Нобелевской премии [1, 3].
В настоящее время прионную гипотезу можно считать доказанной, однако до конца не изучен механизм перехода PrPC в PrPSc. Существует несколько моделей прионного перехода. Первая — гетеродимерная модель, построена на представлении о том, что уже имеющийся белок PrPSc контактирует с PrPС и катализирует его конформационное превращение. По завершении этого процесса образуется димер PrPSc/ PrPSc, который разделяется на уже две молекулы, запускающие цепную реакцию идентичных превращений, увеличиваясь в арифметической прогрессии [4, 5]. Согласно второй, полимеризационой модели, прионное превращение обусловлено способностью прионов к агрегации. Предполагается, что превращение белка PrPС в форму PrPSc происходит при его присоединении к уже состоящему из молекул PrPSc олигомеру и их последующей полимеризации. Были проведены исследования in vivo, свидетельствующие о приобретении прионообразующих свойств только высокомолекулярными агрегатами, что может служить косвенным признаком достоверности именно полимеризационной модели [5].
Известно, что после образования аномальной формы PrPSc, белки формируют высокоупорядоченные фибриллы, которые скапливаются в бляшки. Накопление белковых агрегатов в ЦНС сопровождается нейротоксическим воздействием на клетки в виде захвата необходимых им ферментов, белков, факторов транскрипции; синтезу активных форм кислорода, нарушению ионного баланса и деполяризации мембран с последующей активацией апоптоза [6]. В конечном итоге этот процесс приводит к гибели нейронов, вакуолизации клеток с образованием характерных губчатых изменений.
Клиническая картина ПБ
В настоящее время ПБ условно разделяют на три основные группы: инфекционные, спорадические и наследственные. В группу инфекционных отнесены куру, ятрогенная форма болезни Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ) и новый вариант болезни — БКЯ, впервые описанный в 1996 г. в Англии; в группу спорадические — спорадическая болезнь БКЯ, вариабельная протеаза — чувствительная прионопатия, к наследственным — фамильная (наследственная) болезнь БКЯ, синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера и фатальная семейная инсомния [1].
Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ)
Впервые описана Гансом Крейтцфельдтом и Альфонсом Якобом в 1920 и 1921 гг. соответственно. Известно, что для болезни куру и ятрогенной формы БКЯ необходим контакт с инфекционным агентом PrPSc (ритуальное поедание мозга умерших при болезни куру, трансплантация органов, использование контаминированного медицинского инструментария и биопрепаратов, изготовленных с использованием зараженных тканей животных и др.). Ятрогенная форма БКЯ встречается редко, ее доля среди всех ПБ составляет менее 1%, а в связи с запретом ритуального каннибализма случаи регистрации куру прекратились после 2004 г. [3].
Инкубационный период БКЯ находится в диапазоне от 2 до 10 лет и более [1]. Основными критериями БКЯ являются быстро прогрессирующая деменция, экстрапирамидно / пирамидные и зрительные расстройства, миоклонус, мозжечковая атаксия, а также характерные изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в виде комплексов высокоамплитудных 2–3-фазных острых волн и положительный маркер белка 14-3-3 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [7].
При патологоанатомическом исследовании характерно массивное отложение амилоида, разрастание астроглии в структурах головного мозга, создающее впечатление «губки». Необходимо отметить, что мутации PrP-гена выявляются не у всех пациентов, что, вероятно, обусловлено разнообразием генотипов PrP-гена и наличием сходных мутаций в нормальной популяции [1].
Новый вариант БКЯ распространен во всем мире. Преимущественно болеют лица молодого возраста. При данной форме заболевания отсутствуют мутации PrP-гена [1, 8]. Для нового варианта БКЯ характерно преобладание изменений личности в виде аффективных расстройств, более позднее начало двигательных нарушений и деменции [3]. Нейропатологические изменения характеризуются спонгиоформными изменениями в головном мозге — в основном в таламусе и базальных ганглиях: исчезновением нейронов, разрастанием астроцитов. Кроме того, в мозговой ткани отмечается отложение амилоидной массы, содержащей PrP-белок [1].
Спорадическая форма БКЯ является наиболее распространенной ПБ, удельный вес которой составляет около 85%. Симптомы возникают преимущественно у людей старше 60 лет. Наиболее частыми клиническими симптомами являются быстро прогрессирующая деменция, миоклонус, атаксия [9], реже — дистония, тремор, нарушения зрения, нейропсихиатрические расстройства в виде галлюцинаций, тревоги, депрессии и др. [10]. ЭЭГ при спорадической форме БКЯ носит специфический характер: синхронные разряды, состоящие из периодически возникающих трехфазных волн с частотой 1–2 цикла в секунду. Необходимо отметить, что выявление вышеописанных изменений на ЭЭГ при спорадической форме БКЯ являются предиктором неблагоприятного (летального) исхода. Кроме того, подобные изменения не встречаются на ЭЭГ при семейной и инфекционной БКЯ [1].
При патологоанатомическом исследовании выявляется разрастание астроглии и спонгиоформные изменения на фоне исчезновения нейронов в сером веществе головного мозга. PrP-белок обнаруживается в гомогенате, полученном из мозговой ткани, однако в 5% случаев PrP-белок может быть выявлен в амилоидных отложениях [1].
Наследственная форма БКЯ в структуре ПБ составляет около 10–15%. Для данной формы заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования с повреждением PrP-гена. Наиболее частой является мутация в кодоне 200 с заменой глутамата лизином [11], однако встречаются и более редкие мутации. Например, в 2020 г. у 42-летнего китайца была описана редкая мутация кодона 196 (Е196А) PRNP, приводящая к замене аминокислоты с глутаминовой кислоты на аланин [12]. Необходимо отметить, что характер клинических проявлений находится в прямой зависимости от характера мутаций PrP-белка. Средняя выживаемость при БКЯ составляет 6 месяцев, при этом у 90% пациентов летальный исход наступает в течение 1 года после появления клинической симптоматики [13].
Болезнь Герстмана — Штраусслера — Шейнкера (БГШШ)
Впервые описана в 1936 г. в Австрии. Для БГШШ характерен аутосомно-доминантный тип наследования [14]. Это первая трансмиссивная губчатая энцефалопатия, при которой была описана мутация в гене PRNP [15]. Необходимо отметить, что мутация p.P102L является наиболее частой при БГШШ, другими, более редкими вариантами являются миссенс и нонсенс замены, расположенные в кодонах 105, 117, 131, 187, 198, 202, 212, 217 и 232, а также изменение числа копий октапептидных повторов гена PRNP [16].
Заболевание встречается с частотой приблизительно 1–10 случаев на 100 млн населения и является второй по встречаемости прионопатией в мире [17]. Возраст дебюта заболевания составляет преимущественно 50–60 лет. Классический вариант болезни подразумевает под собой прогрессирующую мозжечковую атаксию с последующим присоединением когнитивных нарушений, полинейропатии, пирамидных знаков, изменений личности. Более редкими симптомами признаны эпилептические приступы, двигательные расстройства по типу миоклонуса, хореоатетоза. Средняя продолжительность жизни при БГШШ составляет 5–7 лет, что существенно дольше, чем при других ПБ [18].
Фатальная бессонница
Первые описания данной болезни датируются 1765 г. [19]. Фатальная семейная бессонница относится к генетически обусловленным ПБ с аутосомно-доминантным типом наследования. В основе ее развития лежит миссенс-мутация в 178 (D178N) кодоне гена PRNP. Возраст начала заболевания находится в диапазоне от 20 до 60 лет со средним началом в 50 лет [20].
Клиническая картина включает сочетание прогрессирующей бессонницы с признаками гиперактивации симпатической нервной системы — гиперпирексией, тахикардией, гипергидрозом. Иные симптомы могут включать в себя когнитивные нарушения, изменения поведения, аффективные расстройства, мозжечковую атаксию, дисфагию, пирамидные нарушения [21]. Средняя продолжительность жизни составляет 7–18 месяцев [20, 21].
При патоморфологическом исследовании выявляются выраженная гибель нейронов и астроглиоз в области медиодорсальных и антеровентральных ядер таламусов и ядер нижних олив, изолированный глиоз — в среднем мозге и гипоталамусе. В этих же областях наблюдается отложение патологического белка PrPSc. Необходимо отметить, при фатальной бессоннице длительностью более 2 лет выявляется умеренная атрофия мозжечка и губчатые изменения коры больших полушарий [21].
Вариабельная протеаза-чувствительная прионопатия
Первые описания данной болезни датируются 2008 г. Вариабельная протеаза-чувствительная прионопатия — это заболевание неизвестной этиологии, вызываемое чувствительным к протеазам прионным белком [22]. Эпидемиология составляет 2–3 случая на 100 млн человек в год. На 2018 г. было зарегистрировано 37 случаев заболевания, что соответствует предполагаемой распространенности 0,7–1,7% всех ПБ [23]. Дебют заболевания в среднем в 70 лет. В клинической картине вариабельной протеаза-чувствительной прионопатии преобладают речевые нарушения: афазия, дизартрия, которые могут сочетаться с прогрессирующей деменцией, синдромом атипичного паркинсонизма, атаксией [22]. Средняя продолжительность жизни пациентов составляет 2 года.
Прионное заболевание, связанное с диареей и поражением вегетативной нервной системы
Первые упоминания о данной болезни появились в 2013 г., и на сегодняшний день это заболевание наименее изучено. В основе патогенеза предполагается мутация Y163X в гене PRNP, которая сопровождается дефектом якорного конца прионного белка, что приводит к значительному увеличению рисков миграции аномальных белков в другие ткани. Как правило, дебют заболевания после 30 лет в виде хронической водянистой диареи, сенсорной полинейропатии и вегетативной недостаточности с последующим присоединением когнитивных нарушений и эпилептических приступов. Заболевание считается наиболее доброкачественным, поскольку продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза, по данным авторов, может достигать 30 лет [3, 24].
Прионные болезни у детей
Учитывая достаточно длительный инкубационный период ПБ до нескольких десятков лет, вероятность дебюта заболевания в детском возрасте минимальна [25]. Тем не менее в 1985 г. появилось сообщение о диагностированной БКЯ у 20-летнего юноши, который в связи с гипопитуитаризмом с раннего детства получал гормон роста в виде экстракта трупных гипофизов [26]. Аналогичный пример был описан другим автором, у которого пациент был вынужден получать гормон роста с 9 месяцев до 6 лет и погиб в течение 1 года после развития прогрессирующего неврологического дефицита в возрасте 11 лет [27]. В 1995 г. БКЯ диагностировали у 16-летней девочки через 5 лет после употребления в пищу коровьего мозга во время пребывания на Кипре. Кроме того, аналогичные примеры описаны у других пациентов: у 16-летнего подростка из США в 1972 г., 14-летней девочки из Канады в 1988 г., а также у ряда молодых людей 18 лет и старше [28]. В 2008 г. в Великобритании Murray K. и соавт. сообщили о спорадической форме БКЯ с неблагоприятным (летальным) исходом у пациентов в возрасте 16 и 20 лет [29]. Кроме того, в 2014 г. в журнале Pediatrics был опубликован летальный случай спорадической фатальной бессонницы у пациента 13 лет, диагноз был подтвержден при патологоанатомическом исследовании [30]. Таким образом, ПБ могут дебютировать в детском возрасте, что обуславливает необходимость медицинских специалистов различного профиля быть настороженными по данной проблеме.
Диагностика ПБ
Диагностика ПБ основывается на анализе данных, указывающих о факте употребления в пищу продуктов, которые могут содержать прионы (наблюдается в ряде регионов мира с «национальными» особенностями питания); использование биологических препаратов, изготовленных из различных тканей животных, и др. Учитываются клинические данные: прогрессирование деменции в течение нескольких месяцев или 1–2 лет и присоединение пирамидной или экстрапирамидной симптоматики, миоклонуса, атаксии, дизартрии и др. По данным авторов [31], при диагностике ПБ необходимо учитывать ряд факторов: 1) клинические данные (неврологическая симптоматика), результаты патологоанатомического исследования, данные магнитно-резонансной томографии; 2) протеаз-резистентный РrР (по данным Western-блоттинга); 3) выявление скрепи-ассоциированных фибрилл; 4) прогрессирующая деменция; 5) характерный ЭЭГ-паттерн (для спорадической БКЯ); 6) наличие минимум 2 признаков из следующих: миоклонус, ухудшение зрения, мозжечковая симптоматика, пирамидные или экстрапирамидные симптомы, акинетический мутизм. Кроме того, информативно проведение диагностической люмбальной пункции с оценкой в ЦСЖ белка, цитоза, уровня сахара, вирусологическое обследование ЦСЖ для исключения иной причины заболевания. Необходимо отметить, что по данным литературы, при БКЯ диагностируется положительный маркер белка 14-3-3 в ЦСЖ (чувствительность и специфичность этого теста превышает 90%) [7, 31]. В трудных клинических случаях возможно проведение прижизненной биопсии головного мозга с последующим морфологическим и гистологическим исследованием вещества головного мозга [36, 37]. По данным авторов, в настоящее время проводится иммуноцитохимическое исследование для выявления в биоптате отложения PrPSc (наиболее ранний признак, появляется до развития структурных изменений в веществе головного мозга).
Терапия ПБ
В настоящее время этиотропной терапии ПБ не существует. Значительная роль отводится оказанию паллиативной медицинской помощи и осуществлению ухода за пациентами, а также симптоматической терапии [32]. Тем не менее проводится ряд исследований по разработке этиотропной терапии. Известно, что в основе разработки лечения ПБ лежит необходимость воздействовать на различные звенья патогенеза. Эффекты препаратов могут быть направлены на подавление экспрессии нормального белка PrPс, стабилизацию его конформационной структуры, предотвращение накопления, агрегации PrPSc или его своевременное уничтожение. Объектами изучения в разные годы становились антибиотики, белки-шапероны, красители, сульфатированные полианионы, желчные кислоты, мелатонин, моноклональные антитела и многие другие соединения [33]. Многие исследования продемонстрировали хорошие результаты in vitro, однако их эффективность не была доказана при проведении клинических испытаний [34]. Тем не менее в 2022 г. Mead S. и соавт. сообщили о лечении 6 пациентов с БКЯ с помощью PRN100 — моноклональных антител к PrPc. Кроме того, авторы сообщают о достижении целевой концентрации препарата в ЦСЖ, а также его хорошей переносимости в течение нескольких месяцев терапии, что обуславливает необходимость проведение дальнейших исследований [35].
Обсуждение
ПБ в современном здравоохранении, несмотря на спорадическую заболеваемость, встречаются повсеместно. Общепризнанно, что существует несколько путей инфицирования ПБ: интрацеребральный, интравенозный, интраперитонеальный, подкожный, пероральный. Кроме того, прионы являются стойкими инфекционными агентами к инактивации, что указывает на неэффективность применения общепринятых процедур стерилизации (использование автоклавов, сухожаровых шкафов, кипячения и др.) [31]. Помимо этого, в последние годы широкое применение получили препараты, изготовленные из различных тканей животных, которые потенциально являются источником целой группы ПБ [1]. В связи с этим в странах с высоким риском распространения ПБ существует запрет на производство костной муки и использование субпродуктов из зараженных животных. По возможности используется одноразовый стерильный медицинский инструментарий, а биологическая безопасность препаратов от загрязнения прионами обеспечивается специально разработанными процедурами, соответствующими требованиями Европейского медицинского агентства (www.emea.europa.eu) Guideline 410/01 Rev.2. к минимизации рисков передачи прионов через фармакологические продукты, предназначенные для человека и использования в ветеринарии.
В качестве примера надлежащего обеспечения комплекса мер безопасности при производстве субстанций и препаратов биологического происхождения можно отметить отечественную компанию «ГЕРОФАРМ», которая является производителем современных лекарственных биопрепаратов (кортексин), закупает сырье животного происхождения, используемое для производства сухого экстракта – фармацевтической субстанции. В качестве сырья используется материал от молодых здоровых животных, который проходит самый жесткий отбор по географическим критериям и используется только после подтверждения вирусной безопасности и получения ветеринарного сертификата, выданного Государственной службой по обеспечению ветеринарной безопасности.
Основу современного производства кортексина составляют технологические процессы, направленные на выделение из тканей сырья низкомолекулярных растворимых в воде пептидов, молекулярная масса которых менее 10 kDa.
Согласно технологии, закрепленной в промышленном регламенте, производство препарата включает водную экстракцию комплекса гидрофильных полипептидов из экстракта сухого с последующей ультрафильтрацией через половолоконный фильтр с отсекающей способностью 8 kDa, а также окончательную фильтрацию раствора через мембранные фильтры с размером пор 0,45 мкм и 0,22 мкм перед сублимационной сушкой.
Ультрафильтрация позволяет полностью исключить из конечного препарата пептиды с молекулярной массой более 10 kDa, при этом, как известно, молекулярная масса прионов составляет 35 kDa, а молекулярного фрагмента, устойчивого к протеолизу – 27-30 kDa.
Важно подчеркнуть, что субстанция препарата (Кортексин® экстракт сухой) является полупродуктом и непосредственно не используется для приготовления стерильного лекарственного средства, а подвергается обработке на дополнительных технологических стадиях, в результате которых в состав готовой лекарственной формы (лиофилизат) входят только водорастворимые фармакологически активные полипептиды с молекулярной массой менее 10 kDa.
Таким образом, основываясь на описанных выше физико-химических свойствах прионов и, учитывая условия получения пептидного субстрата, используемого при производстве лекарственного препарата кортексин, можно с уверенностью исключить возможность присутствия не только PrPsc, но и фрагментов молекулы этого белка в растворе, используемом для получения препарата.
Для каждой серии готовой продукции, в рамках рутинного мониторинга, производителем выполняется анализ на отсутствие высокомолекулярных белков с использованием валидированных методик контроля качества, что подтверждает высокую биологическую безопасность лекарственного препарата кортексин от загрязнения прионами.
Заключение. Прионы и прионные болезни в современном здравоохранении – это не миф, а реальность. Необходима информированность медицинского сообщества об основных клинико-эпидемиологических критериях диагностики ПБ, возможностях проведения лабораторного и инструментального обследования. Все вышесказанное обуславливает необходимость разработки эффективной терапии, а также проведение профилактических мероприятий, предупреждающих возможность заражения прионами.
Скрипченко Е.Ю.
https://orcid.org/0000-0002-8789-4750
Маркова К.В.
https://orcid.org/0000-0001-8652-8997
Скрипченко Н.В.
https://orcid.org/0000-0001-8927-3176
Голубева А.В.
https://orcid.org/0009-0001-3449-3080
Литература
- Бойченко М.Н., Волчкова Е.В., Пак С.Г. Биопрепараты и прионные болезни, возможна ли этиологическая связь? // Международный неврологический журнал. —2014. — № 6 (68). — С. 77–83.
- Кручинин Е.В., Козлов М.В., Мокин Е.А. и др. Прионные болезни: современные клинико-диагностические аспекты // Уральский медицинский журнал. — 2018. — № 12 (167). — С. 118–123.
- Заваденко Н.Н., Хондкарян Г.Ш., Бембеева Р.Ц. и др. Прионные заболевания человека: современные аспекты // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2018. — Т. 118, № 6. —С. 88–95.
- Шкудина И.С., Тер-Аванесян М.Д. Прионы // Успехи биологической химии. — 2006. — Т. 46. — С. 403–423.
- Коротеева Г.В., Компанец Т.А. Прионы — возбудители медленных инфекций // В мире науки. — 2011. — Т. 1, № 1. — С. 29–32.
- Шнайдер Н.А. Болезнь Крейтцфельдта — Якоба: новый взгляд на старую проблему (история изучения, этиология и патогенез) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — Т. 13, № 3. — С. 72‑79.
- Зиновьева О.Е., Исаев Р.И., Нодель М.Р. и др. Болезнь Крейтцфельдта — Якоба // Неврологический журнал. — 2016. — Т. 21, № 4. — С. 232–240.
- Ritchie D.L., Peden A.H., Barria M.A. Variant CJD: Reflectionsa Quarter of a Centuryon // Pathogens. — 2021. — Vol. 10 (11). — P. DOI: 10.3390/pathogens10111413
- Hermann P., Appleby B., Brandel J.P. et al. Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease // Lancet Neurol. — 2021. — Vol. 20 (3). — P. 235–246. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30477-4
- Krasnianski A., Bohling G.T., Harden M. et al. Psychiatric symptoms in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in Germany // J. Clin. Psychiatry. — 2015. — Vol. 76 (9). — P. 1209–1215. DOI: 10.4088/JCP.13m08915
- ЦеррИ., Полякова Т.А. Болезнь Крейтцфельдта — Якоба: клинико-диагностические аспекты // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2015. — Т. 115, № 6‑2. — C. 9–
- Wu X., Cui Z., Guomin X. et al. Rare genetic E196A mutation in a patient with Creutzfeldt-Jakob disease: a case report and literature // Prion. — 2020. — Vol. 14 (1). — P. 143–148. DOI: 10.1080/19336896.2020.1769528
- Mackenzie G., Will R. Creutzfeldt — Jakob disease: recent developments // F1000Res. — 2017. — Vol. 6. — P. DOI: 10.12688/f1000research.12681.1
- Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю. и др. Синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера с фенотипом ранней спиноцеребеллярной атаксии // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2022. — Т. 14, № 6. — С. 63–66.
- Liberski P.P. Gerstmann — Sträussler — Scheinker disease // Adv. Exp. Med. Biol. — 2012. — Vol. 724. — P. 128–137. DOI: 10.1007/978-1-4614-0653-2_10
- Collins S., McLean C.A., Masters C.L. Gerstmann — Sträussler — Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies // J. Clin. Neurosci. — 2001. — Vol. 8 (5). — P. 387–397. DOI: 10.1054/jocn.2001.0919
- Tesar A., Matej R., Kukal J. et al. Clinical variability in P102L Gerstmann — Sträussler — Scheinker syndrome // Ann. Neurol. — 2019. — Vol. 86 (5). — P. 643–652. DOI: 10.1002/ana.25579
- Smid J., Studart A. Neto, Landemberger M.C. et al. High phenotypic variability in Gerstmann — Sträussler — Scheinker disease // Arq. Neuropsiquiatr. — 2017. — Vol. 75 (6). — P. 331–338. DOI: 10.1590/0004-282X20170049
- Khan Z., Bollu P.C. Fatal Familial Insomnia. 2023 Feb 13. In: StatPearls [Internet]. — Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.
- Schenkein J., Montagna P. Self-management of fatal familial insomnia. Part 1: what is FFI? // Med Gen Med. — 2006. — Vol. 8 (3). — P. PMID: 17406188; PMCID: PMC1781306.
- Шпилюкова Ю.А., Селивёрстов Ю.А., Нужный Е.П. Клинический случай фатальной семейной бессонницы с преходящим положительным ответом на терапию кортикостероидами // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2020. — Т. 14, № 4. — С. 88–95.
- Gambetti P., Dong Z., Yuan J. et al. A novel human disease with abnormal prion protein sensitive to protease // Ann. Neurol. — 2008. — Vol. 63 (6). — P. 697–708. DOI: 10.1002/ana.21420
- Notari S., Appleby B.S., Gambetti P. Variably protease-sensitive prionopathy // Handb. Clin. Neurol. — 2018. — Vol. 153. — P. 175–190. DOI: 10.1016/B978-0-444-63945-5.00010-6
- Mead S., Gandhi S., Beck J. et al. A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy // N. Engl. J. Med. — 2013. — Vol. 369 (20). — P. 1904–1914. DOI: 10.1056/NEJMoa1214747
- Bartz J.C. Prion Strain Diversity // Cold Spring Harb. Perspect. Med. — 2016. — Vol. 6 (12). — DOI: 10.1101/cshperspect.a024349
- Koch T.K., Berg B.O., De Armond S.J. et al. Creutzfeldt-Jakob disease in a young adult with idiopathic hypopituitarism. Possible relation to the administration of cadaveric human growth hormone // N. Engl J. Med. — 1985. — Vol. 313 (12). — P. 731–733. DOI: 10.1056/NEJM198509193131206
- Mikol J., Deslys J.P., Zou W.Q. et al. Creutzfeldt-Jakob disease with unusually extensive neuropathology in a child treated with native human growth hormone // Clin. Neuropathol. — 2012. — Vol. 31 (3). — P. 127–134. DOI: 10.5414/np300441
- Bateman D., Hilton D., Love S. et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a 18-year-old in the UK // Lancet. — 1995. — Vol. 346 (8983). — P. 1155–1156. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)91828-0
- Murray K., Ritchie D.L., Bruce M. et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in two adolescents // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2008. — Vol. 79 (1). — P. 14–18. DOI: 10.1136/jnnp.2006.104570
- Blase J.L., Cracco L., Schonberger L.B. et al. Sporadic fatal insomnia in an adolescent // Pediatrics. — 2014. — Vol. 133 (3). — e766–770. DOI: 10.1542/peds.2013-1396
- Шнайдер Н.А., Гусева М.Р. Прионные болезни. Офтальмологические проявления (лекция) // Российская педиатрическая офтальмология. — 2014. — Т. 9. № 1.— С. 64–
- De Vries K., Cousins E., Harrison Dening K. Palliative care in Creutzfeldt-Jakob disease: looking back, thinking ahead // BMJ Support Palliat. Care. — 2021. — bmjspcare-2020-002799. DOI: 10.1136/bmjspcare-2020-002799
- Shim K.H., Sharma N., An S.S.A. Prion therapeutics: Lessons from the past // Prion. — 2022. — Vol. 16 (1). — P. 265–294. DOI: 10.1080/19336896.2022.2153551
- Zafar S., Noor A., ZerrI. Therapies for prion diseases // Handb. Clin. Neurol. — 2019. — Vol. 165. — P. 47–58. DOI: 10.1016/B978-0-444-64012-3.00004-6
- Mead S., Khalili-Shirazi A., Potter C. et al. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt-Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme // Lancet Neurol. — 2022. — 21 (4). — P. 342–354.
- Нейровирусные инфекции. РНК-вирусы и ретровирусы. Пер. с англ. / под общ. ред. з.д.н. РФ, д.м.н., проф. Н.В. Скрипченко. — СПб.: Тактик-Студио, 2019. —720 с.
- Нейровирусные инфекции. ДНК вирусы. Общие принципы. Пер. с англ. /под ред. Н.В. Скрипченко. — СПб., 2023. — 478 с.
REFERENCES
- Boychenko M.N., Volchkova E.V., Pak S.G. Biologics and prion diseases: is an etiological connection possible? Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal, 2014, no. 6 (68), pp. 77–83 (in Russ.).
- Kruchinin E.V., Kozlov M.V., Mokin E.A. et al. Prion diseases: modern clinical and diagnostic aspects. Ural’skiy meditsinskiy zhurnal, 2018, no. 12 (167), pp. 118–123 (in Russ.).
- Zavadenko N.N., Khondkaryan G.Sh., Bembeeva R.Ts. et al. Human prion diseases: modern aspects. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2018, vol. 118, no. 6, pp. 88–95 (in Russ.).
- Shkudina I.S., Ter-Avanesyan M.D. Prions. Uspekhi biologicheskoy khimii, 2006, vol. 46, pp. 403–423 (in Russ.).
- Koroteeva G.V., Kompanets T.A. Prions are causative agents of slow infections. V mire nauki, 2011, vol. 1, no. 1, pp. 29–32 (in Russ.).
- Shnayder N.A. Creutzfeldt-Jakob disease: a new look at an old problem (history of study, etiology and pathogenesis). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2013, vol. 13, no. 3, pp. 72-79 (in Russ.).
- Zinov’eva O.E., Isaev R.I., Nodel’ M.R. et al. Creutzfeldt-Jakob disease. Nevrologicheskiy zhurnal, 2016, vol. 21, no. 4, pp. 232–240 (in Russ.).
- Ritchie D.L., Peden A.H., Barria M.A. Variant CJD: Reflectionsa Quarter of a Centuryon. Pathogens, 2021, vol. 10 (11), p. 1413. DOI: 10.3390/pathogens10111413
- Hermann P., Appleby B., Brandel J.P. et al. Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet Neurol, 2021, vol. 20 (3), pp. 235–246. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30477-4
- Krasnianski A., Bohling G.T., Harden M. et al. Psychiatric symptoms in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in Germany. J. Clin. Psychiatry, 2015, vol. 76 (9), pp. 1209–1215. DOI: 10.4088/JCP.13m08915
- Tserr I., Polyakova T.A. Creutzfeldt-Jakob disease: clinical and diagnostic aspects. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. Spetsvypuski, 2015, vol. 115, no. 6 2, pp. 9–16 (in Russ.).
- Wu X., Cui Z., Guomin X. et al. Rare genetic E196A mutation in a patient with Creutzfeldt-Jakob disease: a case report and literature. Prion, 2020, vol. 14 (1), pp. 143–148. DOI: 10.1080/19336896.2020.1769528
- Mackenzie G., Will R. Creutzfeldt — Jakob disease: recent developments. F1000Res, 2017, vol. 6, p. 2053. DOI: 10.12688/f1000research.12681.1
- Nuzhnyy E.P., Abramycheva N.Yu., Fedotova E.Yu. et al. Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome with the phenotype of early spinocerebellar ataxia. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika, 2022, vol. 14, no. 6, pp. 63–66 (in Russ.).
- Liberski P.P. Gerstmann — Sträussler — Scheinker disease. Adv. Exp. Med. Biol, 2012, vol. 724, pp. 128–137. DOI: 10.1007/978-1-4614-0653-2_10
- Collins S., McLean C.A., Masters C.L. Gerstmann — Sträussler — Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies. J. Clin. Neurosci, 2001, vol. 8 (5), pp. 387–397. DOI: 10.1054/jocn.2001.0919
- Tesar A., Matej R., Kukal J. et al. Clinical variability in P102L Gerstmann — Sträussler — Scheinker syndrome. Ann. Neurol, 2019, vol. 86 (5), pp. 643–652. DOI: 10.1002/ana.25579
- Smid J., Studart A. Neto, Landemberger M.C. et al. High phenotypic variability in Gerstmann — Sträussler — Scheinker disease. Arq. Neuropsiquiatr, 2017, vol. 75 (6), pp. 331–338. DOI: 10.1590/0004-282X20170049
- Khan Z., Bollu P.C. Fatal Familial Insomnia. 2023 Feb 13. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.
- Schenkein J., Montagna P. Self-management of fatal familial insomnia. Part 1: what is FFI?. Med Gen Med, 2006, vol. 8 (3), p. 65. PMID: 17406188; PMCID: PMC1781306.
- Shpilyukova Yu.A., Seliverstov Yu.A., Nuzhnyy E.P. Clinical case of fatal familial insomnia with a transient positive response to corticosteroid therapy. Annaly klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii, 2020, vol. 14, no. 4, pp. 88–95 (in Russ.).
- Gambetti P., Dong Z., Yuan J. et al. A novel human disease with abnormal prion protein sensitive to protease. Ann. Neurol, 2008, vol. 63 (6), pp. 697–708. DOI: 10.1002/ana.21420
- Notari S., Appleby B.S., Gambetti P. Variably protease-sensitive prionopathy. Handb. Clin. Neurol, 2018, vol. 153, pp. 175–190. DOI: 10.1016/B978-0-444-63945-5.00010-6
- Mead S., Gandhi S., Beck J. et al. A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy. N. Engl. J. Med, 2013, vol. 369 (20), pp. 1904–1914. DOI: 10.1056/NEJMoa1214747
- Bartz J.C. Prion Strain Diversity. Cold Spring Harb. Perspect. Med, 2016, vol. 6 (12), a024349. DOI: 10.1101/cshperspect.a024349
- Koch T.K., Berg B.O., De Armond S.J. et al. Creutzfeldt-Jakob disease in a young adult with idiopathic hypopituitarism. Possible relation to the administration of cadaveric human growth hormone. N. Engl J. Med, 1985, vol. 313 (12), pp. 731–733. DOI: 10.1056/NEJM198509193131206
- Mikol J., Deslys J.P., Zou W.Q. et al. Creutzfeldt-Jakob disease with unusually extensive neuropathology in a child treated with native human growth hormone. Clin. Neuropathol, 2012, vol. 31 (3), pp. 127–134. DOI: 10.5414/np300441
- Bateman D., Hilton D., Love S. et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a 18-year-old in the UK. Lancet, 1995, vol. 346 (8983), pp. 1155–1156. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)91828-0
- Murray K., Ritchie D.L., Bruce M. et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in two adolescents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2008, vol. 79 (1), pp. 14–18. DOI: 10.1136/jnnp.2006.104570
- Blase J.L., Cracco L., Schonberger L.B. et al. Sporadic fatal insomnia in an adolescent. Pediatrics, 2014, vol. 133 (3), pp. e766–770. DOI: 10.1542/peds.2013-1396
- Shnayder N.A., Guseva M.R. Prion diseases. Ophthalmological manifestations (lecture). Rossiyskaya pediatricheskaya oftal’mologiya, 2014, vol. 9, no. 1, pp. 64–75 (in Russ.).
- De Vries K., Cousins E., Harrison Dening K. Palliative care in Creutzfeldt-Jakob disease: looking back, thinking ahead. BMJ Support Palliat. Care, 2021, bmjspcare-2020-002799. DOI: 10.1136/bmjspcare-2020-002799
- Shim K.H., Sharma N., An S.S.A. Prion therapeutics: Lessons from the past. Prion, 2022, vol. 16 (1), pp. 265–294. DOI: 10.1080/19336896.2022.2153551
- Zafar S., Noor A., ZerrI. Therapies for prion diseases. Handb. Clin. Neurol, 2019, vol. 165, pp. 47–58. DOI: 10.1016/B978-0-444-64012-3.00004-6
- Mead S., Khalili-Shirazi A., Potter C. et al. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt-Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme. Lancet Neurol, 2022, vol. 21 (4), pp. 342–354.
- Neyrovirusnye infektsii. RNK-virusy i retrovirusy, pod obshch. red. z.d.n. RF, d.m.n., prof. N.V. Skripchenko [Neuroviral infections. RNA viruses and retroviruses, under the general direction. ed. z.d.n. Russian Federation, Doctor of Medical Sciences, prof. N.V. Skripchenko]. Saint Petersburg: Taktik-Studio, 2019. 720 p.
- Neyrovirusnye infektsii. DNK virusy. Obshchie printsipy, pod red. N.V. Skripchenko [Neuroviral infections. DNA viruses. General principles, ed. N.V. Skripchenko]. Saint Petersburg, 2023. 478 p.