Сравнительный анализ клинических проявлений семейных и спорадических случаев несовершенного остеогенеза I типа
УДК 616.018.4
Н.М. МАРЫЧЕВА1, Н.А. ЖУЧЕНКО1, М.М. КОСТИК2, А.А. БЕМЕ1, Ю.Ю. КОТАЛЕВСКАЯ3, Н.В. ЖУРКОВА4, А.Ю. АСАНОВ1
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет,194100, г. Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2
3 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2
4 Научный Центр здоровья детей, 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1
Марычева Наталия Михайловна — аспирант кафедры медицинской генетики, e-mail: maricheva.n@gmail.com
Жученко Наталья Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской генетики, e-mail: zhychenko64@mail.ru
Костик Михаил Михайлович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии, e-mail:kost-mikhail@yandex.ru
Беме Анна Александровна — аспирант кафедры медицинской генетики, e-mail: bubukun@mail.ru
Коталевская Юлия Юрьевна — кандидат медицинских наук, врач-генетик медико-генетической лаборатории, e-mail:kotalevskaya@mail.ru
Журкова Наталья Вячеславовна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, тел. +7 (499) 134-14-45, e-mail:n1972z@yandex.ru
Асанов Алий Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики, e-mail: aliy@rambler.ru
Статья посвящена сравнительному анализу семейных и спорадических случаев несовершенного остеогенеза I типа на выборке из 35 пациентов. В результате сопоставления клинических симптомов и признаков, а также некоторых клинико-лабораторных данных не было выявлено существенных различий между семейными и спорадическими случаями несовершенного остеогенеза ни по общей клинико-лабораторной картине, ни по спектру основных симптомов заболевания. В тоже время различия в частотных характеристиках некоторых клинически значимых симптомов (время манифестации заболевания, частота деформаций нижних конечностей и изменение роста) могут рассматриваться в качестве одного из возможных факторов оценки тяжести несовершенного остеогенеза.
Ключевые слова: несовершенный остеогенез, семейные случаи, спорадические случаи, клинический полиморфизм.
(Для цитирования: Марычева Н.М., Жученко Н.А., Костик М.М., Беме А.А., Коталевская Ю.Ю., Журкова Н.В., Асанов А.Ю. Сравнительный анализ клинических проявлений семейных и спорадических случаев несовершенного остеогенеза I типа. Практическая медицина. 2018)
N.M. MARYCHEVA1, N.A. ZHUCHENKO1, M.M. KOSTIK2, A.A. BEME1, Yu.Yu. KOTALEVSKAYA3, N.V. ZHURKOVA4, A.Yu. ASANOV1
1 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 8/2 Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119048
2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194100
3 Moscow Scientific-Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy, 61/2 Shchepkin Str., Moscow, Russian Federation, 129110
4 Scientific Centre of Children Health, 2/1 Lomonosovsky prospekt, Moscow, Russian Federation, 119991
Comparative analysis of clinical manifestation of familial and sporadic cases in osteogenesis imperfecta type I
Marycheva N.M. — postgraduate student of the Medical Genetics Department, e-mail:maricheva.n@gmail.com
Zhuchenko N.A. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Medical Genetics Department, e-mail: zhychenko64@mail.ru
Kostik M.M. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Hospital Pediatrics Department, e-mail: kost-mikhail@yandex.ru
Beme A.A. — postgraduate student of the Medical Genetics Department, e-mail: bubukun@mail.ru
Kotalevskaya Yu.Yu. — Ph. D. (medicine), clinical geneticist of the Medical Genetics Laboratory, e-mail: kotalevskaya@mail.ru
Zhurkova N.V. — Ph. D. (medicine), Senior Researcher, tel. +7 (499) 134-14-45, e-mail: n1972z@yandex.ru
Asanov A.Yu. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Medical Genetics Department, e-mail: aliy@rambler.ru
The article presents a comparative analysis of familial and sporadic cases of osteogenesis imperfecta type I in a sample of 35 patients. A comparative analysis of the clinical signs and symptoms, as well as some medical tests results, showed no significant differences between familial and sporadic cases of osteogenesis imperfecta, neither in general clinical presentation nor in the symptoms variety. At the same time, the differences in the frequency characteristics of some clinically significant symptoms (time of onset, frequency of deformities of the lower extremities and height change) may be considered as one of the possible factors of assessing the severity of osteogenesis imperfecta.
Key words: osteogenesis imperfecta, familial cases, sporadic cases, clinical polymorphism.
(For citation: Marycheva N.M., Zhuchenko N.A., Kostik M.M., Beme A.A., Kotalevskaya Yu.Yu., Zhurkova N.V., Asanov A.Yu. Comparative analysis of clinical manifestation of familial and sporadic cases in osteogenesis imperfecta type I. Practical Medicine. 2018)
Введение
Несовершенный остеогенез (далее – НО) представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний, объединенную в единую нозологическую группу по ведущему признаку – повышенной ломкости костей [1, 2, 3, 4, 5]. Полагают, что широкое разнообразие клинических проявлений НО обусловлено, главным образом, специфичностью генетического дефекта, связанного с одним из типов заболевания. Вместе с тем, очевидно, что особенности генетической конституции конкретного человека и различные паратипические факторы вносят определенный вклад в формирование клинического полиморфизма заболевания даже в рамках конкретного типа НО [2, 6].
Цель исследования
Проведение сравнительного сопоставления и анализ клинико-лабораторных показателей и инструментальных характеристик семейных и спорадических случаев НО I типа.
Материал и методы
Материалы для проведения сравнительного анализа особенностей клинической картины заболевания получены при обследовании 35 больных (10 мужского и 25 женского пола) из клиник гг. Москвы и Санкт-Петербурга. Диагноз НО I типа у 12 больных, отнесенных к спорадическим случаям заболевания, поставлен на основании результатов клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования и отсутствия схожих по клиническим проявлениям заболеваний в нескольких поколениях родословной; глубина генеалогического поиска в среднем составила 3–4 поколения. К семейным случаям отнесены 23 больных, у которых в родословной отмечены повторные случаи заболевания. Диагноз НО I типа у 5 индивидов, отнесенных к семейным случаям (две семьи), подтвержден результатами прямого секвенирования гена α1цепи коллагена I типа (COL1A1).
Клинические данные включали: жалобы пациента, семейный анамнез с составлением родословной, анамнез болезни и подробное описание фенотипа. Помимо пробанда были тщательно обследованы доступные для врачебного контроля родственники больного, что позволяло подтвердить наследственную природу обнаруженной патологии. Для формирования полного описания фенотипа пациента использовались заключения узких специалистов: ортопеда, кардиолога, окулиста, стоматолога, сурдолога и др. Из инструментальных методов исследования наиболее важными методами были: рентгенография, магнитно-резонансная томография позвоночника, показатели денситометрии для выявления остеопороза и как показатель динамики патологического процесса. Комплексная оценка включала также данные о состоянии внутренних органов или систем: эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек и другие методы, подтверждающие соматическую патологию.
Оценка полученных данных была проведена по единой диагностической программе, что позволило разработать стандартизованную анкету, включавшую структурированные элементы, в том числе по системам и органам.
Результаты и их обсуждение
Все пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли больные соспорадическими случаями заболеванием (первый и единственный случай в родословной) – 28,6%; вторая группа представлена пациентами семейных случаев (71,4%). Фенотипические (клинические симптомы и признаки, а также некоторые клинико-лабораторные данные пациентов) представлены в таблице 1.
Таблица 1. Особенности фенотипов и результаты инструментальных исследований двух групп пациентов с НО
Table 1. Features of phenotypes and results of instrumental examination of two groups of patients with OI
Фенотипический признак | 1 группа пациентов (спорадические случаи) | 2 группа пациентов (семейные случаи) |
Костно-суставная система | ||
Ломкость костей | 100% | 100% |
Килевидная деформация грудной клетки | 20% | 4% |
Воронкообразная деформация грудной клетки | 20% | 24% |
Сколиотическая деформация позвоночника | 60% | 96% |
Кифоз и кифосколиоз | 10% | 16% |
Деформация нижних конечностей | 70% | 16% |
Гипермобильность суставов | 50% | 40% |
Вывихи, подвывихи более чем в 1 суставе или повторяющиеся в одном суставе | 40% | 16% |
Плоскостопие | 90% | 92% |
Челюстно-лицевые признаки | ||
Нарушения дентиногенеза | 60% | 36% |
Кожные, мышечные проявления | ||
Голубые склеры | 70% | 92% |
Повышенная растяжимость кожи (более 3 см) | – | 24% |
Тонкая, легко ранимая кожа | 10% | – |
Келоидные рубцы | – | 4% |
Мышечная гипотония и/или гипотрофия | 40% | 12% |
Грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи | 10% | 20% |
Дополнительные клинические признаки | ||
Врожденная гипотрофия | 40% | 24% |
Время манифестации: – с рождения и до 1 года – с 1 года до 5 лет – с 5 лет и старше
| 40% 30% 30% | 24% 60% 16%
|
Низкий рост (на момент осмотра) | 50% | 28% |
Пролапс митрального клапана | – | 8% |
Другие малые аномалии сердца | 20% | 12% |
Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте | 10% | 28% |
Птоз органов | 20% | 4% |
Миопия | 10% | 12% |
Астигматизм | 10% | 24% |
Отосклероз, снижение слуха | – | 28% |
Остеопороз (по данным денситометрии) | 80% | 40% |
Данные, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о чрезвычайном разнообразии клинических проявлений НО, проявляющихся как скелетными, так и внескелетными симптомами. К наиболее частым проявлениям заболевания можно отнести повышенную ломкость костей, которая встречается у всех обследуемых пациентов и другие скелетно-суставные аномалии, устойчивая голубая окраска склер. Вместе с тем сравнение фенотипических проявлений в группах больных выявило различия в частотных характеристиках ряда симптомов и признаков.
Переломы костей встречаются у всех больных и являются патогномоничным симптомом заболевания. Однако при оценке времени манифестации заболевания более раннее начало (с рождения до года жизни) характерно для 1 группы больных и составило 40% в сравнении со временем начала заболевания во 2 группе (24%).
Обращает внимание высокая частота деформаций нижних конечностей (70%) в 1 группе пациентов в сравнении с частотой, полученной для больных 2 группы (16%). Несмотря на то, что в обеих группах отмечены и другие случаи вовлечения костно-суставной системы (сколиоз, кифоз, килевидная или бочкообразная грудная клетка, саблевидные деформации длинных трубчатых костей), их частотные характеристики отличают клиническую картину спорадических и семейных случаев заболевания.
По данным литературы, почти у всех пациентов с НО наблюдается изменение роста – больные ниже своих здоровых ровесников. Однако в настоящем исследовании этот признак встречается чаще у пациентов 1 группы (спорадические случаи, 50%), чем во 2 (семейные случаи, 28%).
Аномалии дентина (опалесцирующие, «янтарные» зубы), разрушенные полости пульпы и суженные коронарно-корешковые стыки рассматривается в качестве отличительных генетических признаков НО [2, 7, 8]. В нашем исследовании нарушения дентиногенеза зарегистрировано в 60% случаев в 1 и в 36% во 2 группе соответственно.
Снижение слуха при НО прогрессирует в течение жизни и клинически, по данным Patersonetal. (2001 г.), проявляется во 2–4 декадах жизни [9]. У детей с НО только 5% имеют снижение слуха на 20 дб [10]. В исследованиях семейных случаев НО потеря слуха встречается от 37 до 64% случаев, также отмечается варьирующая степень проявления этого признака. В нашем исследовании отосклероз (снижение слуха) встречается только во 2 группе, то есть среди семейных случаев заболевания (28%).
Висцеральные нарушения (сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы и др.) зарегистрированы в обеих группах: несколько чаще в 1 группе встречаются мышечная гипотония, птоз органов, а во 2 группе – варикозная болезнь вен, астигматизм. Анализ клинико-лабораторных данных (показатели денситометрии), отражающие наличие остеопороза, также выявил разную частоту в группах сравнения. Так, остеопороз выявлен у 80% пациентов 1 группы и у 40% пациентов 2 группы.
Выводы
Таким образом, проведенное исследование не выявило существенных различий ни по общей клинико-лабораторной картине, ни по спектру основных симптомов заболевания между семейными и спорадическими случаями НО. Вместе с тем различия в частотных характеристиках некоторых клинически значимых симптомов между семейными и спорадическими случаями заболевания могут рассматриваться в качестве одного из возможных факторов оценки тяжести НО – проблема, остающаяся практически неразработанной до последнего времени.
Литература
- Byers P.H. Osteogenesisimperfecta. In: Royce PM, Steinmann B, eds. Connective tissue and its heritable disorders: molecular, genetic and medical aspects. — New York: Wiley-Liss, 1992. — P. 317–350.
- Ben Amor I. Mouna, Glorieux Francis H., Rauch Frank. Genotype-Phenotype Correlations in Autosomal Dominant OsteogenesisImperfecta // Journal of Osteoporosis. — 2011. — P. 9.
- Pollitt R., McMahon R., Nunn J., Bamford R., Afiff A., Bishop N., Dalton A. Mutation analysis of COL1A1 and COL1A2 in patients diagnosed with osteogenesisimperfecta type I–IV // Human Mutation. — 2006. — Vol. 27 (7). — P. 716.
- Кадурина Т.И. Принципы клинической диагностики наследственных коллагенопатий. — СПб.: СПбМАПО, 1999. — 24 с.
- Надыршина Д.Д. Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование несовершенного остеогенеза / автореф. дис…. канд. биол. наук. — Уфа, 2011.
- Willing M.C., Deschenes S.P., Scott D.A., Byers P.H., Slayton R.L., Pitts S.H., et al. Osteogenesisimperfecta type I: molecular heterogeneity for COL1A1 null alleles // Am J Hum Genet. — 1994. — Vol. 55. — P. 638–647.
- Rios D., Vieira A.L, Tenuta L.M, Machado M.A. Osteogenesis imperfect and dentinogenesis imperfect: Associated disorder // Quintessence Int. — 2005. — Vol. 36. — P. 695–701.
- Sillence D.O, Senn A., Danks D.M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfect // Journal of Medical Genetics. — 1979. — Vol. 16. — P. 101–116.
- Paterson, C.R., Monk, E.A. & McAllion, S.J. How common is hearing impairment in osteogenesisimperfecta? // J. Laryngol. Otol. — 2001. — Vol. 115. — P. 280–282.
- Kuurila K., Grénman R., Johansson R. & Kaitila I. Hearing loss in children with osteogenesisimperfecta // Eur. J. Pediatr. — 2000. — Vol. 159. — P. 515–519.
REFERENCES
- Byers P.H. Osteogenesisimperfecta. In: Royce P.M., Steinmann B. eds. Connective tissue and its heritable disorders: molecular, genetic and medical aspects. New York: Wiley-Liss, 1992. Pp. 317–350.
- Ben Amor I. Mouna, Glorieux Francis H., Rauch Frank. Genotype-Phenotype Correlations in Autosomal Dominant OsteogenesisImperfecta. Journal of Osteoporosis, 2011, p. 9.
- Pollitt R., McMahon R., Nunn J., Bamford R., Afiff A., Bishop N., Dalton A. Mutation analysis of COL1A1 and COL1A2 in patients diagnosed with osteogenesisimperfecta type I–IV. Human Mutation, 2006, vol. 27 (7), p. 716.
- Kadurina T.I. Printsipy klinicheskoy diagnostiki nasledstvennykh kollagenopatiy [Principles of clinical diagnosis of hereditary collagenopathies]. Saint Petersburg: SPbMAPO, 1999. 24 p.
- Nadyrshina D.D. Ehpidemiologicheskoe i molekulyarno-geneticheskoe issledovanie nesovershennogo osteogeneza: avtoref. dis…. kand. biol. nauk [Epidemiological and molecular genetic study of osteogenesis imperfect. Synopsis of dis. PhD biol. sci]. Ufa, 2011.
- Willing M.C., Deschenes S.P., Scott D.A., Byers P.H., Slayton R.L., Pitts S.H. et al. Osteogenesisimperfecta type I: molecular heterogeneity for COL1A1 null alleles. Am J Hum Genet, 1994, vol. 55, pp. 638–647.
- Rios D., Vieira A.L, Tenuta L.M, Machado M.A. Osteogenesis imperfect and dentinogenesis imperfect: Associated disorder. Quintessence Int., 2005, vol. 36, pp. 695–701.
- Sillence D.O, Senn A., Danks D.M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfect. Journal of Medical Genetics, 1979, vol. 16, pp. 101–116.
- Paterson C.R., Monk E.A. & McAllion S.J. How common is hearing impairment in osteogenesisimperfecta? J. Laryngol. Otol., 2001, vol. 115, pp. 280–282.
- Kuurila K., Grénman R., Johansson R. & Kaitila I. Hearing loss in children with osteogenesisimperfecta. Eur. J. Pediatr, 2000, vol. 159, pp. 515–519.