Р.С. ЗАМАЛЕЕВА¹, Л.И. МАЛЬЦЕВА¹, Н.А. ЧЕРЕПАНОВА², А.В. ФРИЗИНА², В.К. ЛАЗАРЕВА², Е.Ю. ЮПАТОВ¹, Я.Э. КОГАН¹, Ф.А. ФАТТАХОВА¹

¹Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

²Волжская центральная городская больница, 425000, Республика Мари-Эл, г. Волжск, ул. Советская, д. 46

Замалеева Розалия Семеновна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru

Мальцева Лариса Ивановна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

Черепанова Наталия Александровна ― кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: nat26@list.ru

Фризина Анастасия Владимировна ― акушер-гинеколог, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: frizin-vlad@rambler.ru

Лазарева Венера Камильевна ― акушер-гинеколог, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Юпатов Евгений Юрьевич ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: evguenii@yahoo.com

Фаттахова Фарида Абдулловна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 235-14-06, e-mail: 2361406@rambler.ru

Коган Яна Эдуардовна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: yanak77@mail.ru

 Задержка развития плода (ЗРП) занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. В России частота данного осложнения беременности велика ― составляет от 3 до 24% среди доношенных и от 18 до 46% среди недоношенных новорожденных. В статье приводятся различные методы прогнозирования ЗРП. Включение в анализ одновременно большего количества показателей повысит достоверность при формировании групп риска по ЗРП, сделает мероприятия по профилактике ЗРП более эффективными.

Ключевые слова: задержка развития плода, факторы риска, прогнозирование.

R.S. ZAMALEEVA¹, L.I. MALTSEVA¹, N.A. CHEREPANOVA², A.V. FRIZINA², V.K. LAZAREVA², E.Yu. YUPATOV¹, Ya.E. KOGAN¹, F.A. FATTAKHOVA¹

¹Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

²Volzhsk Central City Hospital, 46 Sovetskaya St., Volzhsk, Republic of Mari-El, Russian Federation, 425000 

The problem state of the treatment and prognosis of fetal growth retardation 

Zamaleeva R.S. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru

Maltseva L.I. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

Cherepanova N.A. ― Cand. Med. Sc., Head of the Maternity Department, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: nat26@list.ru

Frizina A.V. ― obstetrician-gynecologist, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Lazareva V.K. ― obstetrician-gynecologist, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Yupatov E.Yu. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: evguenii@yahoo.com

Fattakhova F.A. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 235-14-06, e-mail: 2361406@rambler.ru

Kogan J.E. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: yanak77@mail.ru

Fetal growth retardation plays a key role in the structure of perinatal morbidity and mortality. In Russia rate of pregnancy complications is high (ranging from 3 to 24% of full-term and 18 to 46% of premature newborns). The article describes various methods of treatment and prediction of fetal growth retardation. The inclusion of a large number of indicators in analysis will increase the accuracy in the formation of groups at risk of fetal growth retardation, make prevention of fetal growth retardation more effective.

Key words: fetal growth retardation, risk factors, prognosis.

Проблема нарушения внутриутробного роста и развития плода остается одной из актуальных в современном акушерстве. Частота задержки развития плода (ЗРП) у доношенных новорожденных варьирует в широких пределах, составляя от 5 до 17% [1]. Среди недоношенных детей данное осложнение встречается чаще и колеблется от 15 до 22% [2]. Значимость данной патологии определяется большим удельным весом ее в структуре перинатальной заболеваемости и смертности как среди доношенных, так и среди недоношенных детей [3]. Частота заболеваемости новорожденных с ЗРП составляет до 802‰, смертность от 8 до 24% .

Репродуктивные потери и затраты на лечение детей с ЗРП причиняют значительный социальный и экономический ущерб [4]: более чем у половины детей с ЗРП отмечено отставание в физическом развитии в раннем возрасте, у 30% сохраняется стойкое отставание по массо-ростовым показателям, у 40% ― задержка интеллектуального развития и неврологические расстройства [4]. У недоношенных детей с ЗРП в раннем неонатальном периоде часто встречаются респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, интравентрикулярные кровоизлияния. Отмечено отсроченное снижение когнитивных функций, стойкие тяжелые поражения ЦНС [5].

Крупное проспективное исследование, проведенное в 1992 г. D.J.Barker, позволило определить, что показатели здоровья взрослых с низкой массой тела при рождении имеют характерные особенности. Так, риск развития ишемической болезни сердца у них в 1,5 раза, артериальной гипертензии ― в 3-4 раза, сахарного диабета ― в 2,7-3 раза, нарушений мозгового кровообращения ― в 2,5 раза, метаболического синдрома ― в 1,7- 2,2 раза выше, чем общепопуляционный. Длительное воздействие неблагоприятных внутриутробных факторов создает в конечном итоге суммарное нарушение общего развития и изменение качества всей последующей жизни [6]. В связи с этим, актуальным является поиск методов лечения и профилактики ЗПР. 

Лечение ЗРП

Исследования отдельных авторов убедительно показывают, что проблема лечения ЗРП, особенно II-III степени, до настоящего времени остается нерешенной. Проводимые лечебные мероприятия, как правило, не приводят к увеличению массы плода [7]. В 1999 году на 14-м Конгрессе Европейской ассоциации акушеров и гинекологов был определен важный постулат современной перинатологии: антенатальные мероприятия, направленные на улучшение состояния плода, не дают ожидаемого эффекта вследствие их запаздывания, а также в силу того, что улучшить маточно-плацентарный кровоток при его нарушении практически невозможно [7].

Отечественными исследователями было установлено, что даже комплексная терапия беременных с ЗРП III степени не помогает ликвидировать отставание в развитии плода [7]. В III триместре беременности лечебные мероприятия для коррекции ЗРП неэффективны [1]. Лечение ЗРП является эффективным лишь на ранних стадиях развития данного синдрома (при наличии патологических изменений в плаценте, которые, как правило, сопутствуют ЗРП, эффективность лечебных мероприятий снижена). Проведение интенсивной терапии способствует лишь пролонгированию беременности, но, как правило, не позволяет добиться преодоления ЗРП [1].

Кроме того, учитывая многообразие факторов, приводящих к развитию ЗРП, профилактика и терапия этого осложнения беременности должна носить комплексный характер и патогенетическую направленность [8]. Основными аспектами профилактики и лечения ЗРП являются воздействия, направленные на улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, коррекцию коагуляционных и реологических свойств крови, нормализации сосудистого тонуса и сократительной активности матки [2].

Важным, и едва ли не главным условием выбора правильной тактики лечения является определение причин развития ЗРП. Сопутствующие осложнения беременности, такие как артериальная гипертензия, преэклампсия, сахарный диабет, должны быть компенсированы в первую очередь [9]. Для нормализации сосудистого тонуса и сократительной активности матки до настоящего времени используют токолитики. При чрезмерной активности мускулатуры матки и острой гипоксии плода внутривенное введение бетта-адреномиметиков матери способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока. Однако, при гипоксии, развившейся на фоне ПН, сопровождающейся глубокими мофологическими изменениями в плаценте, эффект от применения препаратов данной группы не достигается.

До 2009 года в лечении плацентарной недостаточности и ЗРП активно применялись такие препараты, как актовегин, хофитол, карнитина хлорид, инстенон. В литературе имеются данные об эффективном использовании этих препаратов в лечении ЗРП [10], но в настоящее время данные препараты для лечения ЗРП и ПН не применяются.

В связи с тем, что в развитии ЗРП существенное место занимают морфофункциональные изменения в плаценте в виде микротромбозов, гематом и инфарктов, мероприятия, направленные на улучшение реологических свойств крови, способствуют нормализации периферического кровотока, в том числе, в бассейне маточно-плацентарного круга кровообращения. К ним относится применение низкомолекулярных гепаринов ― клексана, фраксипарина и др., которые могут использоваться и в амбулаторных условиях при доказанной тромбофилии [11].

С целью улучшения маточно-плацентарного кровотока отмечено позитивное влияние диосмина [12], озонотерапии и гипербарической оксигенации. Анализ доступной литературы показал, что, несмотря на существование различных методов лечения, эффект лечения ЗРП, по-прежнему, невысок. В связи с этим, прогнозирование ЗРП приобретает первостепенное значение. 

Прогнозирование ЗРП

В настоящее время прогноз ЗРП основан на выделении факторов риска, а также на различных генетических, лабораторных и ультразвуковых маркерах. Развитие задержки внутриутробного роста плода у беременных можно прогнозировать на основании выделенных факторов риска. К факторам риска относятся: первые роды, интергенетический интервал один год и менее, тяжелый гестоз при предыдущей беременности, отягощенный гинекологический анамнез, привычная потеря беременности и угроза прерывания беременности при настоящей беременности, многоплодие, наличие послеоперационного рубца на матке. Трапезниковой Ю.М. (2011) разработана система прогноза задержки внутриутробного развития плода на ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, состоящая из комплекса включающего: параметры ультразвукового исследования (объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое соотношение, индекс резистентности в правой и левой маточных артериях), коагулограммы и позволяющая на доклиническом этапе выявлять пациенток, составляющих группу риска формирования задержки внутриутробного развития плода [13].

Хотайт Г.Я. (2001) предложил метод прогнозирования и доклинической диагностики ЗРП и преэклампсии, основанный на определении носительства аллеля PL-АII гена GP Ша в периферической крови женщины [14]. Генетическим предиктором ЗРП является выявленное у беременной носительство алллеля PL-AII гена GP-III-a в сочетании с гипер- и гипореактивностью иммунной системы в ранние сроки. Выявлена значимая роль полиморфизма генов цитохрома P450, инсулина и инсулиноподобного фактора роста, ренин-ангиотензиновой системы в развитии ПН и ЗРП [15].

Кроме того, разработан способ раннего прогнозирования (в 6-12 недель гестации) задержки развития плода, основанный на определении в периферической венозной крови беременной женщины содержания васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), при его значениях, равных или меньших 20 нг/мл, прогнозируют развитие синдрома ЗРП [16 ]. Другое исследование раннего прогнозирования ЗРП заключается в определении содержания инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови беременных. Рассчитывают коэффициент их отношения и при величине коэффициента, равного 28,5 и ниже, прогнозируют задержку развития плода [17].

Были разработаны математические модели прогнозирования задержки роста плода, включающая клинико-анамнестические и молекулярно-генетические показатели, в частности, полиморфизм генов VEGFA: -634 G>C и VEGFA: 936 C>, а также генетических полиморфизмов 20210G/A FII, 10976G/A FVII, -455 G/A FI, 1691G/A FV при плацентарной недостаточности с синдромом внутриутробной задержки роста плода .

Компьютерная программа, разработанная Бикметовой Е.А. (2014) «Прогнозирование задержки роста плода» позволяет прогнозировать задержку роста плода с вероятностью 99%. Основными факторами риска задержки роста плода являются: возраст <18 лет (ОШ=5,7), рост матери <150 см (ОШ=6,9), курение (ОШ=2,6), наличие хронических заболеваний носоглотки: ринит (ОШ=17,8), фарингит (ОШ=25,3), тонзиллит (ОШ=14,6); привычное невынашивание (ОШ=16,6), двурогая матка (ОШ=5,5), воспалительные заболевания органов малого таза (ОШ=2,6), преждевременные роды (ОШ=34,4) и мертворождение (ОШ=8,3) в анамнезе. Наиболее чувствительным фактором является наличие преждевременных родов в анамнезе ― 88,9%, а наиболее специфичным ― курение ― 83,6%. При наличии данных факторов в сочетании с полиморфизмом генов CYP1A1*2A (T3801C, rs4646903) Т/С, CYP1A2*1F (C163A, rs762551) С/А, CYP19A1 (C40824T, rs2470152) С/Т и Т/Т вероятность развития ЗРП велика [18].

В 2011 году Дулеповой У.А. предложено определение уровня циркулирующих антифосфолипидных антител (АФА) и антител к ко-факторам АФА в комплексе с фетометрией, допплерометрическим исследованием кровотока в системе «мать-плацента-плод» для прогнозирования ЗРП .

В последние годы в России повсеместно внедрена программа пренатального скрининга первого триместра с целью выявления групп риска по генетической патологии плода. Данное обследование включает определение содержания РАРР-А и ХГЧ на сроках 11-14 недель, а также УЗ исследование с определением воротникового пространства, пульсационого индекса маточных артерий.

Активно проводятся исследования по использованию данных первого скрининга не только для раннего выявления генетической патологии плода, но для прогнозирования акушерских осложнений таких как, ХФПН, преждевременные роды, ЗРП [19]. Нормальное содержание протеина РАРР-А в I триместре беременности ассоциировано с благоприятными перинатальными исходами в 90% случаев. При хромосомных аномалиях концентрация РАРР-А существенно снижается на 10-11 неделе беременности (ниже 0,5 МоМ). Максимально выраженное снижение продукции РАРР-А отмечено при трисомиях 13, 18 и 21, и в меньшей степени при анеуплоидиях по половым хромосомам и трисомии 22 [20], кроме того, значительное снижение продукции РАРР-А выявлено при осложнениях беременности: преэклампсии, ФПН, угрозе преждевременных родов, ЗРП при отсутствии хромосомных аномалий у плода [21]. Доказано, что уровень ХГЧ на ранних этапах развития плода может служить прогностическим критерием дальнейшего течения беременности [22]. При уровне ХГЧ ниже 10-й перцентили, беременность прерывалась в 23,7% случаев, ЗРП развивалась в 45,5% [22]. Уровни гормона ниже нормы на различных этапах беременности позволяли сделать предположение об эктопической беременности, угрозе самопроизвольного аборта, неразвивающейся беременности, задержке в развитии плода [23].

Известно, что пульсационный индекс маточных артерий (ПИ ― отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростям к средней скорости кровотока) отражает степень инвазии трофобласта в спиральные артерии. Изолированная чувствительность повышения ПИ в конце первого триместра для прогнозировании преэклампсии и ЗРП варьирует от 51 до 81%, достигая максимума в группах беременных с отягощенным акушерским анамнезом. Если нарушение кровотока в маточных артериях ассоциируется с увеличением сывороточной концентрации β — ХГЧ, со снижением РАРР-А, пациенток относят в группу высокого риска развития ХФПН, ЗРП и преэклампсии [24].

Чувствительность только сниженных уровней PAPP-A для диагностики ЗРП колеблется в широких пределах (от 6,5 до 23,1%) и остается на низком уровне. По мнению Spenceretal, Poonetal [24 ], наибольшее значение имеет сочетание снижения PAPP-A с измененными показателями допплерометрии в маточных артериях в сроки 11-14 недель, что повышает диагностическую возможность прогнозирования развития гестоза и ЗРП в 3-4 раза.

В целом в доступной литературе имеются разноречивые работы, посвященные изучению риска развития осложнений беременности у пациенток с измененными показателями биохимического скрининга [25, 23, 21, 22]. Все они свидетельствуют о низкой чувствительности и специфичности любого изолированного показателя для прогноза того или иного осложнения. Учет комплекса показателей повышает информативность анализа.

Таким образом, проблема лечения и прогнозирования ЗРП остается нерешенной и требует дальнейших исследований в этом направлении. В связи с тем, что отсутствуют патогенетически обоснованные стандарты лечения, мероприятия профилактической программы должны начинаться с оздоровительных мероприятий по выявлению, предупреждению и лечению экстрагенитальной патологии у женщин, планирующих беременность, а также лечению осложнений беременности. У беременных групп высокого риска по развитию ЗРП и при выявлении характерных клинико-лабораторных изменений профилактические мероприятия должны проводится с учетом фоновой патологии и включать сбалансированное питание, препараты, влияющие на метаболизм, дезагреганты, венотоники.

ЛИТЕРАТУРА

1. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. ― 2005. ― Т. 13, №1. ― С. 31-33.

2. Анастасьева В.Г. Синдром задержки развития плода. ― Н.: Новосибирский медицинский институт, 1996. ― 162 с.

3. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б. Современные подходы к оценке развития плодного яйца в I триместре беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». ― М., 2002. ― С. 7-15, 200.

4. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, И.В. Игнатко, А.Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ― 2005. ― Т. З, №2. ― С. 7-13.

5. Стрижаков А.Н. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Т.Ф. Тимохина // Акушерство и гинекология. ― 2003. ― №6. ― С. 11-15.

6. Barker D.J., Forsen T., Uutela A., Osmond C., Eriksson J.G. Size at birth and resilience to effects of poor living conditions in adult life: longitudinal study // Brit. Med. Journ. ― 2001. ― Vol. 323. ― P. 1842-1846.

7. Оразмурадов А.А., Апресян С.В., Радзинский В.Е. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы. Информационное письмо с комментарием проф. В.Е. Радзинского «Плацентарная недостаточность ― опять загадки и предположения». ― М.: Status Praesens, 2009. ― 32c

8. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В.Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. ― М.: Медицина, 1991. ― 272 с.

9. Барабашкина A.B. Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период беременности / A.B. Барабашкина, О.Н. Ткачева, А.Ю. Галяутдинова // Проблемы женского здоровья. ― 2006. ― Т. 1, №1. ― С. 6-7.

10. Аль Садык А.А. Оценка эффективности актовегина при лечении внутриутробной задержки развития плода: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.А. Аль Садык. ― М., 1995. ― 27 с.

11. Кирющенков П.А. Диагностика и дифференцированная коррекция синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у беременных с плацентарной недостаточностью: автореф. дис. … канд. мед. наук / П.А. Кирющенков. ― М., 1989. ― 20 с.

12. Джобава Э.М., Степанян А.В., Панайотиди Д.А., Болкунова Н.В., Доброхотова Ю.Э. Особенности течения, диагностики и терапии плацентарной недостаточности при варикозной болезни // Акушерство, гинекология, репродукция. ― 2011. ― Т. 5, №4. ― С. 13-16.

13. Трапезникова Ю.М. Прогнозирование задержки внутриутробного развития плода с ранних сроков беременности, инициированной вспомогательными репродуктивными технологиями: диагностические критерии риска: авторефер. дис. … канд. мед. наук / Ю.М. Трапезникова. ― Челябинск, 2011. ― 28 с.

14. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: автореф. дис. … канд. мед. наук / Г.Я. Хотайт. ― М., 2001. ― 19 с.

15. Ahmed A., Li X.F., Dunk C., Whittle M.J., Rushton D.I., Rollason T. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Flt-1 receptor in human placenta // Growth Factors. ― 1995. ― Vol. 12, №3. ― P. 235-243.

16. Орлов В.А., Крукиер И.И., Маркарьян И.В., Друккер Н.А., Погорелова Т.Н., Мелконов Э.Ю. Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода // Патент России № 2246733. 2005. Бюл. № 5.

17. Кан Н.Е., Амирасланов Э.Ю., Тютюнник В.Л., Донников А.Е., Тютюнник Н.В. Прогнозирование задержки роста плода у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Акушерство и гинекология. ― 2014. ― №10. ― С. 22-26.

18. Dugoff L., Lynch A.M. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol. ― 2005. ― Vol. 193. ― P. 1208-1212.

19. Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S. et al. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders // Am. J. Obstet. Gynecol. ― 2009. ― Vol. 201 (4). ― Р. 22-23.

20. Bersinger N.A., Odegard R.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. ― 2004. ― Vol. 83. ― P. 37-45.

21. Солуянова Л.А. Акушерские аспекты биохимического скрининга беременных на альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин: автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.А. Солуянова. ― Пермь, 2007. ― 25 с.

22. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И., Байрамова М.А., Кирпикова Е.И. Биохимический скрининг для прогнозирования неблагоприятных исходов беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ― 2011. ― Т. 10, №2. ― С. 62-67.

23. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction / L. Dugoff, A. M. Lynch, D. Cioffi-Ragan et al. // Am. J. of Obstet. and Gynecol. ― 2005. ― Vol. 193, №3. ― P. 1208-1212.

24. Poon L.C., Stratieva V., Piras S. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks // Prenat. Diagn. ― 2010. ― Vol. 30 (3). ― P. 216-223.

25. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: диагностическое значение в акушерстве // Акушерство и гинекология. ― 2002. ― №5. ― С. 8-10.

REFERENCES

1. Serov V.N. Syndrome fetal development. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2005, vol. 13, no. 1. pp. 31-33 (in Russ.).

2. Anastas’eva V.G. Sindrom zaderzhki razvitiya ploda [Delay Syndrome fetus]. Novosibirsk: Novosibirskiy meditsinskiy institut, 1996. 162 p.

3. Savel’eva G.M., Sichinava L.G., Panina O.B. Sovremennye podkhody k otsenke razvitiya plodnogo yaytsa v I trimestre beremennosti [Modern approaches to the assessment of the development of the ovum in the I trimester of pregnancy]. Materialy I Mezhdunarodnoy konferentsii “Rannie sroki beremennosti: problemy, puti resheniya, perspektivy”. Moscow, 2002. Pp. 7-15, 200.

4. Afanas’eva N.V., Ignatko I.V., Strizhakov A.N. The outcomes of pregnancy and childbirth when placental insufficiency of varying degrees of severity. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2005, vol. Z, no. 2, pp. 7-13 (in Russ.).

5. Strizhakov A.N., Musaev Z.M., Timokhina T.F. Systemic violations of hemodynamics in the syndrome of fetal growth retardation as a risk factor of hypoxic-ischemic lesions of the central nervous system abnormalities and psychomotor development of children. Akusherstvo i ginekologiya, 2003, no. 6, pp. 11-15 (in Russ.).

6. Barker D.J., Forsen T., Uutela A., Osmond C., Eriksson J.G. Size at birth and resilience to effects of poor living conditions in adult life: longitudinal study. Brit. Med. Journ, 2001, vol. 323, pp. 1842-1846.

7. Orazmuradov A.A., Apresyan S.V., Radzinskiy V.E. Platsentarnaya nedostatochnost’: realii i perspektivy. Informatsionnoe pis’mo s kommentariem prof. V.E. Radzinskogo “Platsentarnaya nedostatochnost’ – opyat’ zagadki i predpolozheniya” [Placental insufficiency: realities and prospects. Newsletter with commentary by prof. VE Radzinsky «Placental insufficiency – puzzles and assumptions again”]. Moscow: Status Praesens, 2009. 32 p.

8. Savel’eva G.M., Fedorova M.V., Klimenko P.A., Sichinava L.G. Platsentarnaya nedostatochnost’ [Placental insufficiency]. Moscow: Meditsina, 1991. 272 p.

9. Barabashkina A.B., Tkacheva O.N., Galyautdinova A.Yu. The use of nebivolol for the treatment of hypertension during pregnancy. Problemy zhenskogo zdorov’ya, 2006, vol. 1, no. 1, pp. 6-7 (in Russ.).

10. Al’ Sadyk A.A. Otsenka effektivnosti aktovegina pri lechenii vnutriutrobnoy zaderzhki razvitiya ploda: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Evaluating the effectiveness of the treatment aktovegina intrauterine fetal growth retardation. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 1995. 27 p.

11. Kiryushchenkov P.A. Diagnostika i differentsirovannaya korrektsiya sindroma disseminirovannogo vnutrisosudistogo svertyvaniya krovi u beremennykh s platsentarnoy nedostatochnost’yu: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Diagnosis and differential correction of disseminated intravascular coagulation in pregnant women with placental insufficiency. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 1989. 20 p.

12. Dzhobava E.M., Stepanyan A.V., Panayotidi D.A., Bolkunova N.V., Dobrokhotova Yu.E. Features of a current, diagnostics and therapy of placental insufficiency with varicose veins. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktsiya, 2011, vol. 5, no. 4, pp. 13-16 (in Russ.).

13. Trapeznikova Yu.M. Prognozirovanie zaderzhki vnutriutrobnogo razvitiya ploda s rannikh srokov beremennosti, initsiirovannoy vspomogatel’nymi reproduktivnymi tekhnologiyami: diagnosticheskie kriterii riska: avtorefer. dis. … kand. med. nauk [Prediction delay fetal development to early pregnancy, initiated by assisted reproductive technologies: diagnostic criteria for risk. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Chelyabinsk, 2011. 28 p.

14. Khotayt G.Ya. Geneticheskie aspekty zaderzhki razvitiya ploda: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Genetic aspects of fetal growth retardation. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2001. 19 p.

15. Ahmed A., Li X.F., Dunk C., Whittle M.J., Rushton D.I., Rollason T. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Flt-1 receptor in human placenta. Growth Factors, 1995, vol. 12, no. 3, pp. 235-243.

16. Orlov V.A., Krukier I.I., Markar’yan I.V., Drukker N.A., Pogorelova T.N., Melkonov E.Yu. A method for predicting intrauterine growth retardation. Patent Rossii № 2246733, 2005, byul. no. 5 (in Russ.).

17. Kan N.E., Amiraslanov E.Yu., Tyutyunnik V.L., Donnikov A.E., Tyutyunnik N.V. Prediction of fetal growth retardation in pregnant women with undifferentiated connective tissue dysplasia. Akusherstvo i ginekologiya, 2014, no. 10, pp. 22-26 (in Russ.).

18. Dugoff L., Lynch A.M. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol, 2005, vol. 193, pp. 1208-1212.

19. Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S. et al. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders. Am. J. Obstet. Gynecol, 2009, vol. 201 (4), rr. 22-23.

20. Bersinger N.A., Odegard R.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 2004, vol. 83, pp. 37-45.

21. Soluyanova L.A. Akusherskie aspekty biokhimicheskogo skrininga beremennykh na al’fa-fetoprotein i khorionicheskiy gonadotropin: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Obstetric aspects of biochemical screening of pregnant women for alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Perm, 2007. 25 p.

22. Makarov I.O., Yudina E.V., Borovkova E.I., Bayramova M.A., Kirpikova E.I. Biochemical screening for predicting adverse outcomes of pregnancy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2011, vol. 10, no. 2, pp. 62-67 (in Russ.).

23. Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D. et al. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am. J. of Obstet. and Gynecol, 2005, vol. 193, no. 3, pp. 1208-1212.

24. Poon L.C., Stratieva V., Piras S. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks. Prenat. Diagn, 2010, vol. 30 (3), pp. 216-223.

25. Shmagel’ K.V., Chereshnev V.A. Alpha-fetoprotein: diagnostic value in obstetrics. Akusherstvo i ginekologiya, 2002, no. 5, pp. 8-10 (in Russ.).