УДК 618.19-006.03

 Л.И. МАЛЬЦЕВА¹, Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА², М.Г. КАЛИНКИНА³

¹Казанская государственная медицинская академия ― филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

³Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29

Мальцева Лариса Ивановна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, е-mail: laramalc@mail.ru

Гарифуллова Юлия Владимировна ― ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1, е-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

Калинкина Марина Геннадьевна ― старший врач-ординатор диспансерно-профилактического отделения, е-mail: pilulkakzn@gmail.com, ORCID: 0000-0001-9202-9940

 Актуальность. Мастопатия ― наиболее частое доброкачественное заболевание молочных желез у женщин репродуктивного возраста, создающего неблагоприятный фон для развития рака молочных желез. Настораживающим признаком при обследовании женщин является высокая маммографическая плотность молочных желез. Установлена связь между развитием рака молочной железы и низким содержанием витамина D в крови у женщин.

Цель исследования ― изучение обеспеченности витамином D женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез и оценка эффективности лечения витамином D пациенток с диффузной формой мастопатии по данным динамики рентгеновской маммографии.

Результаты. У пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез (n=134) установлена высокая частота (66,3%) дефицита витамина D (VD) по сравнению со здоровыми женщинами (7,3%, n=124). Маммографическое обследование больных с диффузной формой мастопатии выявило высокую плотность молочной железы у каждой второй пациентки. Установлено, что высокая плотность молочной железы имеет отрицательную корреляцию с уровнем VD и повышением уровня пролактина в крови. Всем пациенткам c уровнем VD ниже 30 нг/мл было назначено лечение холекальциферолом в лечебной дозе 5000 МЕ в сутки 1-2 мес., затем поддерживающая доза ― 2000 МЕ, курсом до 6 месяцев. Коррекция сопутствующего дефицита VD в течение 6 месяцев привела к снижению рентгенологической плотности молочных желез и снижению показателей пролактина в крови при достижении уровня VD не менее 43 нг/мл.

Ключевые слова: мастопатия, обеспеченность витамином D, пролактин, лечение мастопатии, рак молочной железы.   

(Для цитирования: Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии. Практическая медицина. 2018)

L.I. MALTSEVA¹, Yu.V. GARIFULLOVA², M.G. KALINKINA³

¹¹KSMA – Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

²Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

³Tatarstan Cancer Center, 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029

 Role of vitamin D in reducing breast density in women with diffuse mastopathy

 Maltseva L.I. ― D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, e-mail: laramalc@mail.ru

Garifullova Yu.V. ― Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, e-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

Kalinkina M.G. ― Senior resident doctor of the Dispensary Department, e-mail: pilulkakzn@gmail.com, ORCID: 0000-0001-9202-9940

Topicality of the research. Mastopathy is the most common benign breast disease in women of reproductive age, creating an unfavorable background for the development of breast cancer. High-density mammary glands are a warning sign detected mammographically. The relationship between breast cancer and low levels of vitamin D in blood was established.

The research objective was to investigate the vitamin D supply in women with benign breast diseases and to assess the effectiveness of the vitamin D treatment of patients with diffuse mastitis according to the dynamics of X-ray mammography. Results. Patients with benign breast diseases (n=134) show high frequency (66.3%) of vitamin D (VD) deficiency compared to healthy women (7.3%, n=124). Mammographic examination of patients with diffuse mastopathy revealed high density of the breast in every second patient.  It was found that the high density of breast has a negative correlation with the level of VD and the increase of prolactin level in blood. All patients with a level of VD below 30 ng/ml were prescribed treatment with cholecalciferol at a therapeutic dose of 5000 IU per day for 1-2 months, then a maintenance dose of 2000 IU, a course of up to 6 months. Correction of concomitant deficiency of VD within 6 months led to a decrease in the radiological density of the mammary glands and a decrease in the blood prolactin levels when reaching the level of VD not less than 43 ng/ml.

Key words: mastopathy, provision with vitamin D, prolactin (luteotropic hormone), treatment of mastopathy, breast cancer.

(For citation: Maltseva L.I., Garifullovna Yu.V., Kalinkina M.G. Role of vitamin D in reducing breast density in women with diffuse mastopathy. Practical Medicine. 2018)

Несмотря на достижения современной науки, рак молочной железы (РМЖ) продолжает занимать лидирующее место в структуре онкозаболеваемости женского населения во всем мире. Наличие общих факторов риска для РМЖ и диффузной формой мастопатии (ДФМ), таких как высокая рентгенологическая плотность молочной железы, дефицит витамина D, повышенный уровень пролактина, позволяет рассматривать ДФМ как один из обязательных этапов неоканцерогенеза молочной железы [1-3].

Согласно современной концепции канцерогенеза ― иерархической системы развития раковой опухоли ― все клетки опухоли первоначально развиваются из стволовых раковых клеток (СРК), обладающих способностью к инвазии и миграции, резистентности к лучевой и лекарственной терапии, что играет решающую роль в рецидивировании и метастазировании рака молочной железы [4]. Экспериментально показано, что СРК образуются под воздействием онкогенов из пула нормальных стволовых клеток [5]. Ключевым моментом опухолевой прогрессии является процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), в результате которого происходит изменение эпителиального фенотипа на мезенхимальный с приобретением клетками способности к мобильности и инвазии [6]. При этом ЭМП поддерживает пул стволовых клеток за счет перехода не стволовых клеток в стволовые [7]. Главным регулятором ЭМП является микроокружение клеток ― строма. Именно стромальные клетки, такие как фибробласты, эндотелиальные и иммунные модулируют процесс ЭМП за счет выделения в межклеточный матрикс растворимых факторов роста и цитокинов. В результате этого происходит увеличение экспрессии генов ответственных за мезенхимальный фенотип, усиление клеточной подвижности вследствие реорганизации цитоскелета, повышение экспрессии генов, кодирующих матриксные металлопротеиназы, участвующих в деградации внеклеточного матрикса и базальной мембраны, подавление экспрессии гена Е-кадгерина участвующего в образовании плотных контактов между эпителиоцитами [8]. Таким образом, воздействие на сигнальные пути запускающее процесс ЭМП приведет к контролю прогрессирования опухоли и преодолению проблемы резистентности и рецидивирования неопластического процесса.

В патогенезе диффузной мастопатии центральным звеном также является нарушение баланса цитокинов [9]. На фоне хронического воспаления они реализуют механизм «неправильной» пролиферации клеток, а измененный эпителий молочной железы может вызвать стрессовую реакцию, создавая фенотип фибробластов, обладающих способностью вести себя как макрофаги [10]. В свою очередь витамин D (VD) реализует свой биологический эффект в тканях молочной железы за счет контроля пролиферации, клеточной дифференцировки, апоптоза и неоангиогенеза. Активная форма VD обладает антипролиферативной и проапоптотической активностью на разные типы трансформированных клеток молочной железы. При этом одним из ключевых регулирующих механизмов VD является снижение активности и экспрессии металлопротеиназ, участвующих в ЭМП [11]. Многочисленные экспериментальные данные показывают, что другим важным механизмом VD является снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов (ERα) и CYP19A1, кодирующего фермент ароматазу, катализирующего образование эстрадиола, снижение активности фактора транскрипции Уильямса (WSTF), который в случае рака молочной железы выступает как активатор промоторной активности CYP19A1 и ERα [12].

Иммуногистохимическое исследование рецептора к витамину D (VDR) и основных регуляторных протеинов, отвечающих за синтез и деградацию VD в ткани нормальной молочной железы, и при различной патологии показало, что при ДЗМЖ, также как и в нормальной ткани молочной железы сохраняется высокая биологическая активность в паракринном участке метаболизма VD. В случаях карциномы insitu обнаружено прогрессивное снижение экспрессии VDR (в 2 раза ниже по сравнению с нормальной тканью молочной железы и ДЗМЖ) и повышение экспрессии CYP24А1, отвечающего за катаболизм активной формы витамина D. При инвазивных опухолях к этим изменениям присоединяется выраженное снижение экспрессии CYP27В1, ответственного за локальный синтез активной формы VD в 44,6% случав. Все это позволяет рассматривать ДЗМЖ как закономерный этап в процессе неоканцерогенеза молочной железы [13].

 Цель исследования ― изучение обеспеченности VD женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез и оценка эффективности лечения VD пациенток с диффузной формой мастопатии по данным динамики рентгеновской маммографии.

 Материал и методы исследования

Обследованы 258 пациенток в возрасте от 18 до 50 лет из них 134 с доброкачественными заболеваниями молочных желез (ДЗМЖ) ― основная группа и группа сравнения ― 124 женщины, не имеющих патологии молочных желез. В основной группе выделено 2 подгруппы: первая ― 92 больные с диффузной формой мастопатии (ДФМ) и вторая ― 42 с фиброаденомой молочных желез (ФА).

Всем пациенткам проведено комплексное обследование: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, лицам старше 40 лет ― цифровая маммография, при необходимости ― пункционная биопсии и гистологическое исследование тканей, полученных в результате секторальной резекции молочной железы. Уровень циркулирующей формы VD сыворотки крови оценивали методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (CMIA) системы ARCHITECT 25-OH Vitamin D (Abbott Laboratories, США) трижды: исходно, через 1-2 месяца приема лечебной дозы, и через 6 месяцев лечения. Уровень пролактина в крови оценивали методом ИФА.

Рентгеновская маммография проведена у 118 женщин на аппарате цифровой маммографии Маммоскан, фирмы Адони, с выполнением снимка молочной железы в двух проекциях (прямой и косой). Анализ маммограмм проведен согласно модифицированной системе BIRADS, включающей 6 категорий. Оценка плотности молочной железы (АСR) проведена согласно классификации Американской коллегии радиологии. При этом ACR 1 ― преобладание жировой ткани, железистая ткань составляет <25%, ACR 2 ― фиброзно-железистая ткань, железистая ткань 25-50%, ACR 3 ― негомогенная плотная ткань, железистая ткань составляет 50-75%, ACR 4 ― чрезмерно плотная ткань, железистая ткань составляет >75%. Динамика маммографии проведена у 27 пациенток через 6 месяцев терапии витамином D.

 Результаты исследования и их обсуждение

Анализ обеспеченности VD больных с ДФМ, фиброаденомой (ФА) и здоровых женщин представлен в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1.

Обеспеченность витамином D женщин с ДФМ, ФА и в группе сравнения

Table 1. 

Provision of vitamin D in women with DFM, FA and in the comparison group 

 Рисунок 1.

Обеспеченность витамином D пациенток с ДФМ, ФА и у здоровых женщин

Figure 1. 

Provision of vitamin D in patients with DFM, FA and in healthy women 

Как следует из таблицы 1 и рисунка 1, пациентки с ДЗМЖ имели достоверно более низкий уровень VD по сравнению со здоровыми женщинами: медиана VD при  ДФМ составила 17,8 нг/мл (p-value=1.224e-08), при ФА ― 20,5 нг/мл (p-value<2.2e-16), у здоровых ― 27,35 нг/мл. Степень обеспеченности VD среди обследуемых женщин представлена на рисунке 2.

 Рисунок 2.

Степень обеспеченности витамином D пациенток с ДФМ, ФА и здоровых женщин

Figure 2. 

Degree of provision of vitamin D for patients with DFM, FA and healthy women 

Очевидно, что более половины пациенток (66,3%) с ДФМ имели дефицит VD, 31,5% ― недостаточность и только у 2,2% обеспеченность была в пределах нормы. При этом глубокий дефицит ≤10 нг/мл наблюдался у 10,9%. Среди больных с ФА 52,4% имели недостаточность VD, 45,2% ― дефицит, нормальная обеспеченность (33,5-36,1 нг/мл, медиана ― 34,8 нг/мл) определена всего у 2,4% женщин. Основная масса здоровых (68,5%) находилась в зоне недостаточности VD ― нормальный уровень VD установлен практически у каждой 4 пациентки ― 24,2%, дефицит ― только у 7,3%. Изучение влияния возрастного фактора не выявило значимого снижения VD у пациенток старше 40 лет (p-value=0.349). Очень важно, что у больных не выявлено влияние фактора инсоляции на уровень обеспеченности VD: медиана VD при ДФМ в период высокой инсоляции ― 19,2 нг/мл, период низкой инсоляции ― 17,5 нг/мл (p-value=0.447), медиана VD при ФА в период высокой инсоляции ― 21,2 нг/мл, низкой инсоляции ― 17,2 нг/мл (p-value=0,48). У женщин из группы сравнения высокая инсоляция достоверно повышала уровень витамина D (29,6 нг/мл, p-value=7.55e-06) по сравнению с периодом низкой инсоляции, (24,0 нг/мл ).

Исследование гормонального статуса больных показало также достоверное увеличение уровня пролактина у пациенток с ДФМ (p<0.024) и у женщин с ФА (p<0.042) по сравнению со здоровыми. Медиана уровня пролактина у здоровых женщин составила 256,6 мМЕ/л, в группе ДФМ ― 290,8 мМЕ/л, у женщин с ФА ― 352,9 мМЕ/л (табл. 2, рис. 3)

 Таблица 2.

Уровень пролактина у обследуемых женщин

Table 2. 

The level of prolactin in the examined women 

 Рисунок 3.

Уровень пролактина у женщин с ДФМ, ФА и в группе сравнения

Figure 3.

Prolactin level in women with DFM, FA and in the comparison group

Изучение уровня пролактина в разных возрастных группах показало, что у здоровых женщин с возрастом его значение уменьшается (p-value=0.014), в отличие от пациенток с ДЗМЖ, где как у больных с ДФМ, так и в подгруппе с ФА значения пролактина остаются стабильно повышенным по сравнению со здоровыми независимо от возраста (p-value=0.2735 и p-value=0.067 соответственно). Проведенный корреляционный анализ показал наличие достоверной отрицательной связи между обеспеченностью VD и уровнем пролактина (коэф. кор. Спирмена=-0,23, p-value=0.001). Сводные данные по уровню пролактина при разной обеспеченности VD представлены в таблице 3.

 Таблица 3.

Уровень пролактина у пациенток с разной обеспеченностью витамином D

Table 3. 

Level of prolactin in patients with different levels of vitamin D 

Результаты цифровой маммографии, позволившие обьективно оценить степень выраженности железистой ткани и особенности ее структуры по системе ACR у обследованных женщин представлены в таблице 4.

 Таблица 4.

Рентгенологическая плотность молочных желез у обследуемых женщин

Table 4.

 X-ray density of the mammary glands of the examined women 

Высокая плотность молочных железы (ACR3+ACR4), сопровождающаяся умеренной и выраженной гиперплазией железистой ткани, диагностирована у каждой второй пациентки с ДФМ ― 33 наблюдения (51,6%). Здоровые в подавляющем большинстве (92,6%) имели низкую плотность (ACR1+ACR2) молочной железы, повышенная плотность ACR3 отмечена у 4 женщин (7,4%) в возрасте 42-45 лет.

Пациентки с очень плотной молочной железой (ACR4) имели достоверно (p<0,0001) более высокий уровень пролактина (рис. 4), чем пациентки с плотностью ACR 1-3: медианы пролактина при ACR1 равнялась 287,0 мМЕ/л (1^stQu ― 195 мМЕ/л, 3^rdQu ― 314,6 мМЕ/л), ASR2 ― 270,0 мМЕ/л (1^stQu ― 184,2 мМЕ/л, 3^rdQu ― 343,5 мМЕ/л), ASR3 ― 250,6 мМЕ/л (1^stQu ― 184,8 мМЕ/л, 3^rdQu ― 405,6 мМЕ/л), ASR 4 ― 635,8 мМЕ/л (1^stQu ― 389,5 мМЕ/л, 3^rdQu ― 870 мМЕ/л).

 Рисунок 4.

Уровень пролактина в крови при разной плотности молочных желез

Figure 4.

Prolactin level in the blood at different mammary gland density

Изучение связи между обеспеченностью витамином D (VD) и плотностью молочных желез показало, что женщины с высокой плотностью (ACR3 и ACR4) имеют более низкий уровень VD по сравнению с низкой плотностью (ACR1 и ACR2): Медиана VD при ACR 1 равнялась 27,2 нг/мл, ACR2 ― 24,0 нг/мл, ACR3 ― 18,05 нг/мл, ACR4 ― 17,70 нг/мл. Проведенный корреляционный анализ подтверждал наличие отрицательной связи между уровнем VD и пролактина (коэф. корреляции Спирмена=-0.3299, p-value=0.00026).

Все больные начинали лечение витамином D со стартовой дозы 5000 МЕ, через 1 или 2 месяца в зависимости от увеличения показателей витамина D в крови эта доза снижалась до поддерживающей в 2000 МЕ. Общая длительность приема VD составила 6 месяцев. Динамика с достоверно значимым повышением содержания VD через 2 месяца приема лечебной дозы отмечена у всех пациенток с исходным дефицитом VD: медиана VD через 1 месяц ― 39,7 нг/мл, через 2 месяца ― 52,5 нг/мл. Через 6 месяцев терапии больные с ДФМ, принимавшие 5000 МЕ VD в течение 2 месяцев, а затем поддерживающую дозу 2000 МЕ, к окончанию лечения имели медиану VD ― 46,3 нг/мл.

Динамика рентгенологической плотности молочной железы через 6 месяцев терапии VD проведена у 27 пациенток с исходной плотностью ACR3 и ACR4. Уменьшение маммографической плотности по критерию ACR на 1 и более единиц зарегистрировано в 18 случаях. Отсутствие динамики ― сохранение исходной плотности молочных желез ― в 9 наблюдениях. Отрицательная динамика в виде увеличение плотности не была зарегистрирована ни в одном из случаев. Результаты анализа связи плотности молочной железы с уровнем VD через 6 месяцев терапии представлены на рисунке 5.

 Рисунок 5.

Уровень витамина D у пациенток с оценкой динамики рентгенологической плотности молочных желез через 6 месяцев терапии

Figure 5.

 Level of vitamin D in patients with an assessment of the dynamics of the radiological density of mammary glands after 6 months of therapy

Как следует из рисунка, женщины с положительной динамикой имели достоверно (p-value=0.002364) более высокие значения VD в конце курса терапии. Медиана VD при снижении плотности ACR составила ― 49,4 нг/мл (1^stQu -42,95, 3^rdQu -52,85 нг/мл), при отсутствии снижения плотности ACR ― 37 нг/мл (1^stQu -34,0 нг/мл, 3^rdQu — 40,5 нг/мл). Средняя разница значений уровня VD между обеими группами составила 12,05 нг/мл. На рисунках 6, 7 представлена положительная динамика плотности молочной железы (слева ― исходная плотность, cправа ― динамика ACR).

Рисунок 6.

Динамика плотности молочной железы через 6 месяцев терапии витамином D

Figure 6.

 Dynamics of breast density after 6 months of vitamin D therapy

Прямые снимки правой молочной железы в динамике. На левом снимке молочная железа имеет смешанное строение, определяется умеренная гиперплазия железистой ткани, составляющая 50-75% ― ACR3. На правом снимке та же молочная железа через 6 месяцев лечения VD. Плотность молочной железы снизилась: ткань молочной железы представлена остатками гиперплазированной железистой ткани (25-50%) с участками жировой ткани и фиброза ― ACR2.

Рисунок 7.

Динамика плотности молочной железы через 6 месяцев терапии витамином D

Figure 7.

 Dynamics of breast density after 6 months of vitamin D therapy

Прямые снимки левой молочной железы в динамике. На левом снимке ткань молочной железы уплотнена за счет выраженной гиперплазии железистой ткани, составляющей 75% ― ACR3. На правом снимке та же молочная железа через 6 месяцев лечения. Плотность молочной железы снизилась: ткань молочной железы представлена остатками гиперплазированной железистой ткани (25-50%) с участками жировой ткани и фиброза ― ACR2.

Оценка динамики уровня пролактина через 6 месяцев терапии показала достоверное (p-value=0.024) снижение показателя, при этом 95% доверительный интервал для величины различий составил 2,77-49,86 мМЕ/л, медиана разницы 24,31мМЕ/л. Важно отметить, что ингибиторы пролактина в течение 6 мес. лечения VD не применялись.

Таким образом, проведенные исследования показали, что пациентки с ДЗМЖ и ДФМ в частности характеризуются наличием 3 независимых факторов риска общих с раком молочной железы: дефицит витамина D, повышенный уровень пролактина и высокая плотность молочной железы. Наличие корреляции между дефицитом VD, повышенным пролактином и высокой плотностью молочной железы, а также возможность коррекции указанных нарушений позволяет отнести дефицит VD и повышенный уровень пролактина к модулируемым факторам риска высокой плотности молочной железы. Реализация лечебного эффекта витамина D может быть связана не только с прямой регуляцией процессов пролиферации и апоптоза собственно VD, но и опосредована через воздействие на гормональные параметры, в частности уровень пролактина. Коррекция дефицита витамина D является эффективным методом снижения рентгенологической плотности молочных желез, а целевой диапазонVD в крови, необходимый для снижения плотности, как показали результаты исследования, должен быть не ниже 43 нг/мл. Возможно, витамин D может стать одним из доступных, простых способов профилактики тяжелых форм мастопатии и рака молочных желез у женщин.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ashbeck E.L. Benign breast biopsy diagnosis and subsequent risk of breast cancer / E.L. Ashbeck, R.D. Rosenberg, P.M. Stauber et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. ― ― №16 (3). ― Р. 467-472.
2. Eliassen A.H., Warner E.T., Rosner B., et al. Plasma 25 Hydroxyvitamin D and Risk of Breast Cancer in Women Followed over 20 Years // Cancer Res. ― 2016. ― 76 (18). ― P. 5423-30
3. Подзолкова Н.М. Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований / Н.М. Подзолкова, Л.В. Сумятина, Ю.А. Мохова // Акушерство и гинекология. ― 2015. ― №12. ― С. 46-50. ― Библ. 38 назв.
4. Клиническое значение стволовых клеток рака молочной железы (обзор литературы) / И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота, и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. ― 2014. ― №3. ― С. 14-19.
5. Мелихова В.С. Создание функциональной ткани молочной железы из одной стволовой клетки // Гены и клетки. ― 2006. ― Т. 1, №1. ― С. 21-22.
6. Thiery J.P., Acloque H., Huang R.Y., Nieto M.A. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease // Cell. ― 2009. ― 139. ― P. 871-890.
7. Klevebring D., Rosin G., Ma R., et al. Sequencing of breast cancer stem cell populations indicates a dynamic conversion between differentiation states in vivo // Breast Cancer Res. ― 2014. ― Vol. 16. R72.
8. Angelucci C., Maulucci G., Lama G., et al. Epithelial-stromal interactions in human breast cancer: effects on adhesion, plasma membrane fluidity and migration speed and directness // PLoS One. ― 2012. ― 7. ― P. e50804.
9. Сотникова Л.С. К вопросу эффективности терапии доброкачественной патологии молочных желез / Л.С. Сотникова, Е.В. Голубятникова // Эффективная фармакотерапия. ― ― №31. ― С. 12-18. ― Библ.: 20 назв.
10. Kundu J.K., Surh Y.J. Emerging avenues linking inflammation and cancer // Free Radic. Biol. Med. ― 2012. ― Vol. 52, №9. ― P. 2013-2037.
11. Koli K. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues down-regulate cell invasion-associated proteases in cultured malignant cells / K. Koli, J. Keski-Oja // Cell Growth Differ. ― 2000. ― №11. ― Р. 221-229.
12. Lundqvist J., Kirkegaard T., Laenkholm A.V., et al. Williams syndrome transcription factor (WSTF) acts as an activator of estrogen receptor signaling in breast cancer cells and the effect can be abrogated by 1α,25-dihydroxyvitamin D(3) // J. Steroid Biochem. Mol Biol. ― 2017 Jun 10. pii: S0960-0760(17)30154-1.
13. Lopes N., Sousa B., Martins D., et al. Alterations in Vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions // BMC Cancer. ― 2010. ― 10. ― P. 483.

REFERENCES

1. Ashbeck E.L., Rosenberg R.D., Stauber P.M. et al. Benign breast biopsy diagnosis and subsequent risk of breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2007, no. 16 (3), rr. 467-472.
2. Eliassen A.H., Warner E.T., Rosner B., et al. Plasma 25 Hydroxyvitamin D and Risk of Breast Cancer in Women Followed over 20 Years. Cancer Res, 2016, 76 (18), pp. 5423-30.
3. Podzolkova N.M., Sumyatina L.V., Mokhova Yu.A. Prolactin and mammary glands. New data from randomized trials. Akusherstvo i ginekologiya, 2015, no. 12, pp. 46-50 (in Russ.). Bibl. 38 nazv.
4. Shchepotin I.B., Zotov A.S., Lyubota R.V. et al. The clinical significance of breast cancer stem cells (literature review). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy, 2014, no. 3, pp. 14-19 (in Russ.).
5. Melikhova V.S. Creating a functional breast tissue from a single stem cell. Geny i kletki, 2006, vol. 1, no. 1, pp. 21-22 (in Russ.).
6. Thiery J.P., Acloque H., Huang R.Y., Nieto M.A. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell, 2009, 139, pp. 871-890.
7. Klevebring D., Rosin G., Ma R. et al. Sequencing of breast cancer stem cell populations indicates a dynamic conversion between differentiation states in vivo. Breast Cancer Res, 2014, vol. 16, r72.
8. Angelucci C., Maulucci G., Lama G. et al. Epithelial-stromal interactions in human breast cancer: effects on adhesion, plasma membrane fluidity and migration speed and directness. PLoS One, 2012, 7, p. e50804.
9. Sotnikova L.S., Golubyatnikova E.V. On the question of the effectiveness of therapy for benign breast pathology. Ehffektivnaya farmakoterapiya, 2016, no. 31, pp. 12-18 (in Russ.). Bibl.: 20 nazv.
10. Kundu J.K., Surh Y.J. Emerging avenues linking inflammation and cancer. Free Radic. Biol. Med, 2012, vol. 52, no. 9, pp. 2013-2037.
11. Koli K., Keski-Oja J. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues down-regulate cell invasion-associated proteases in cultured malignant cells. Cell Growth Differ, 2000, no. 11, rr. 221-229.
12. Lundqvist J., Kirkegaard T., Laenkholm A.V., et al. Williams syndrome transcription factor (WSTF) acts as an activator of estrogen receptor signaling in breast cancer cells and the effect can be abrogated by 1α,25-dihydroxyvitamin D(3). J. Steroid Biochem. Mol Biol., 2017, Jun 10. pii: S0960-0760(17)30154-1.
13. Lopes N., Sousa B., Martins D. et al. Alterations in Vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions. BMC Cancer, 2010, 10, p. 483.