УДК 577.161.22

Н.В. РЫЛОВА¹, С.В. МАЛЬЦЕВ¹, А.В. ЖОЛИНСКИЙ²

¹Казанский государственный медицинский университет

²Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации ФМБА

 Контактная информация:

Рылова Наталья Викторовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ, тел. (843) 237-30-37, e-mail: [email protected]

Многочисленные публикации указывают на ряд положительных эффектов витамина Д для людей всех возрастов. До недавнего времени дефицит витамина D был связан главным образом с риском развития рахита. Последние годы в изучении роли витамина D в профилактике и течении целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно важные данные. Рассматриваются особенности его метаболизма и функции, влияние на иммунную систему. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что витамин D ингибирует адаптивный иммунитет, но способствует врожденному. Он подавляет пролиферацию клеток, при этом стимулирует клеточную дифференциацию. Однако механизмы действия витамина D на иммунную систему и его терапевтический потенциал при патологии требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: витамин D и его функции, рецепторы витамина D, иммунитет.

N.V. RULOVA¹, S.V. MALTSEV¹, A.V. ZHOLINSKIY²

ROLE OF VITAMIN D IN REGULATION OF THE IMMUNE SYSTEM

¹Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

²Federal Scientific and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation of Federal Medical and Biological Agency

 Address for correspondence:

Rulova N.V. – D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics of Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 49 Butlerov Str., Кazan, Russian Federation, 420012

 Numerous publications point to a number of positive effects of vitamin D for people of all ages. Until recently, vitamin D deficiency was associated mainly with the risk of developing rickets. In recent years in studying the role of vitamin D in the prevention and progress of a number of widespread diseases of modern man extremely important data have been obtained. Features of its metabolism and function, influence on the immune system are considered. The currently available data indicate that vitamin D inhibits adaptive immunity, but contributes to innate. It inhibits cell proliferation, herewith it stimulates cell differentiation. However, the action mechanisms of Vitamin D on the immune system and its therapeutic potential in the presence of a disease require further study.

Key words: vitamin D and its functions, vitamin D receptors, immunity.

 …трудно избавиться от впечатления, что солнце является не только творцом и источником жизни на Земле, но и верховным регулятором, осуществляющим через гормональную систему, продуцируемого им в коже витамина D, постоянный контроль всех жизненно важных биохимических и физиологических процессов в организме человека.

 В.Б. Спиричев

 За последние годы в изучении роли витамина D в профилактике и течении целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно важные данные. По данным многочисленных исследований установлено, что дефицит витамина D приводит не только к нарушению минерального и костного метаболизма, но и к повышенному риску развития многих патологических состояний.

С момента открытия двумя американскими учеными Гектором Де Лука и Антони Норманом гормонально активной формы — 1,25-диоксивитамина D (табл. 1) — представления о его функциях кардинально изменились. «До сих пор вся история витамина D сводилась к изучению механизмов регуляции усвоения кальция и фосфора в костях. Но в последнее время мы обнаружили рецепторы, реагирующие на витамин D во множестве других тканей нашего организма. И теперь мы можем утверждать, что этот витамин участвует также в производстве инсулина, в регуляции иммунной и сердечно-сосудистой систем, развитии мускулатуры», — писал Энтони Норман.

Таблица 1.

История открытия витамина D [1]

В истории отечественной витаминологии хотелось бы отметить, нашего соотечественника — выдающегося биохимика и практикующего врача-педиатра Н.И. Лунина. В 1880 г. впервые в мире он обозначил обнаруженные и присутствующие в пище в ничтожно малых количествах неизвестные вещества как абсолютно необходимые для жизни. Печально, но при жизни Н.И. Лунина его открытие не было должным образом оценено. Ему не удалось продолжить исследовательскую работу. Он стал врачом-педиатром и в этом качестве приобрел известность и авторитет. После исследований Н.И. Лунина официально пальма первенства исследований по витаминам перешла в Европу [2].

Витамин D всегда относился к группе жирорастворимых витаминов. Но, в отличие от всех витаминов, он не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку витамин D [3]:

• биологически не активен;
• не является кофактором ферментов в отличие от большинства витаминов;
• может самостоятельно синтезироваться в организме, причем синтез его происходит из ацетата и холестерина подобно всем стероидным гормонам;
• путем метаболизации в организме превращается в активную гормональную форму, при этом его биологическое действие проявляется вдали от места своего непосредственного образования;
• оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, располагающимися на тканях-мишенях [1, 4].

Рецепторы витамина D (VDR) функционируют как минимум в 38 органах и тканях нашего организма. В этих органах-мишенях VDR работает в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3 % всего человеческого генома и в плазматических мембранах — как модулятор экспрессии генов и интенсивности целого ряда важнейших биохимических процессов [5]. Опосредованно, через свой рецептор, гормонально активная форма витамина D может вызывать целый каскад биологических эффектов, которые в своей совокупности благотворно влияют на здоровье человека [6]. В таблице 2 [5] представлены основные воздействия 1,25(ОН)2D3 на физиологические системы организма.

Таблица 2.

Физиологические системы и процессы, реагирующие на гормонально активную форму витамина D, и характер вызываемых ими ответов [5]

Изменения и заболевания, представленные в таблице, могут быть связаны как с недостатком витамина D (VD), так и дефектами образования или рецепции его гормональной формы: 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1, который находится не только в клетках проксимальных почечных канальцев, но и в других клетках организма — иммунных, эпителиальных, костной ткани, паратиреоидных желез (рис. 1) [7].

Рисунок 1. Метаболизм витамина Д [6]

Витамин D участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток всех органов и тканей, в том числе и иммунокомпетентных клеток. Макрофаги и эпителиальные клетки имеют CYP27В1, и при наличии субстрата — 25(ОН)D — синтезируют 1,25(ОН)2D. Открытие рецепторов к кальцитриолу во многих клетках иммунной системы (на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, на незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых CD8-клетках) явилось доказательством участия витамина D в функционировании иммунной системы [8, 9, 10].

Витамин D оказывает оптимизирующее влияние на функционирование неспецифических механизмов защиты и адаптивного иммунитета. 1,25(ОН)2D непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие Th17-клеток, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию Th1-ассоциированных цитокинов и молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию Th2-ассоциированных цитокинов и др. (рис. 2) [11].

Рисунок 2. Влияние витамина D на адаптивный врожденный иммунитет [10]

Исследования, заложившие научные основы рассмотренных выше представлений, опубликованы в последнее десятилетие. В этих публикациях представлен большой объем данных свидетельствующих, что недостаточная обеспеченность витамином D характерна для основной массы населения умеренных географических широт (рис. 3) [12]. Отсутствие достаточного солнечного облучения существенно повышает риск целого ряда заболеваний, укорачивающих жизнь человека: онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, сахарного диабета и ряда других [6]. Согласно проведенным исследованиям, недостаточность VD зарегистрирована у половины населения мира [13]. Многие российские города (Москва, Новосибирск, Екатеринбург, Казань, Красноярск) находятся на 55–56° с.ш., Пермь и Санкт-Петербург — на 58–59°54′ с. ш., Иркутск — 53° с. ш., Саратов, Воронеж — 51° с. ш. Таким образом, эндогенный синтез витамина D на территории нашей страны недостаточен для обеспечения потребности организма в этом витамине.

Рисунок 3. *Географическая зона дефицита витамина Д [11]

*С ноября по февраль вся область мира выше 42°N, находится в зоне повышенного риска заболеваний, вызванных нехваткой витамина D

Витамин D оказывает разнообразные биологические эффекты на организм человека через геномные (транскрипцию генов) и негеномные механизмы (быстрые реакции внегеномного типа). Для реализации геномных эффектов кальцитриол взаимодействует с VDR, расположенными в ядре клетки, а для генерации внегеномных эффектов — с плазматическими мембранами (быстрое реагирование). На рисунке 4 [14] схематично изображен метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления. Если в организм поступает достаточное количество витамина D — его использование периферическими тканями не нарушается. Метаболизм витамина D в условиях его низкого поступления — рис. 5 [14]. Для изучения содержания витамина D в организме человека служит 25(OH)-D3. Исследование только биохимических показателей кальций-фосфорного обмена не позволяет оценить недостаточность витамина D. Определение уровня активного метаболита витамина D-1,25(OH)2-D3 не имеет диагностического значения, поскольку он обладает весьма коротким периодом полувыведения, а у 25(OH)-D3 он составляет 2–3 недели.

Рисунок 4. *Метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления [13]

*Уровень синей «жидкости» в сосудах отражает относительную концентрацию каждого метаболита, изображенного на схеме

Рисунок 5. Метаболизм витамина D в условиях его дефицита [13]

Витамин D предотвращает слишком сильное воспаление, блокируя взаимодействие иммунных клеток посредством цитокинов. Иммуносупрессия VD открыла новые возможности терапевтического применения данного вещества и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, предположительно связанных с гиперпродукцией цитокинов. Дефицит витамина D повышает риск развития аутоиммунных болезней. Среди таких болезней — сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Антипролиферативная и стимулирующая дифференцировку активность витамина D позволила предположить роль этого гормона в подавлении неопластических процессов (рак толстой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы, яичников, простаты).

В последние годы ученые сканировали участки генома человека, опосредующие действие витамина D. Открыто множество генов, работа которых регулируется данным витамином. Эти участки, названные VDRE (vitamin D response elements), примыкают к генам, активируемым белковым комплексом-VDR. Это гены, кодирующие пептиды каталицидин и дефензин. Данные вещества обладают широкой противомикробной активностью (рис. 6) [15]. По существу — это природные антибиотики — активны в отношении многих бактерий, вирусов и грибов. Бета-клетки поджелудочной железы также имеют рецепторы к VD. Витамин D необходим для нормального производства и секреции инсулина. Влияние 1,25(OH)2D3 на бета-клетки способствовало подавлению секреции хемокинов, которые обладают деструктивным влиянием на бета-клетки. Обследование 129 детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, проведенного в Швейцарии, показало, что у 87 % из них уровень 25(ОН)D был ниже 75 нмоль/л (30 нг/мл), в то время как у 60,5 % он оказался ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл) [16].

Рисунок 6. Геномные механизмы, опосредующие действие витамина D [14]

Интересно отметить, что в клетках, находящихся в очаге воспаления, в сравнении со здоровыми клетками того же органа, отмечается местное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет выраженный протективный характер. Витамин D является иммуномодулятором: моноциты и макрофаги, представляющие липополисахариды или микобактерии туберкулеза находятся под регуляцией генов VDR и α1–гидроксилазы. Повышение продукции 1,25(ОН)2–витамина D приводит к синтезу кателицидина. Когда уровень 25(ОН)–витамина D менее 20 нг/мл, данный иммунный ответ не инициируется.

К сожалению, несмотря на существующие рекомендации, ежедневное поступление витамина D чаще назначается только в течение первых месяцев жизни, позже витамин D, как правило, не назначают, или назначают эпизодически. Очевидным следствием этого являются низкие средние уровни витамина D среди населения Центральной Европы, что указывает на необходимость непрерывного информирования общественности и медицинского сообщества. Адекватный статус витамина D ассоциируется с полным здоровьем младенцев, детей, подростков, профессионально активных людей и пожилых лиц. Напротив, недостаточные уровни витамина D (даже если считать это эпифеноменом) часто отмечаются у пациентов, страдающих от широкого спектра заболеваний [17].

Эпидемиологические исследования в РФ [18–28] свидетельствуют о том, что сниженная концентрация витамина D в крови имеет место у 50–92 % взрослого населения трудоспособного возраста и детей вне зависимости от сезона. Обследования здорового населения в Центральной Европе показали, что средняя концентрация 25(OH)D в сыворотке крови зимой находится в диапазоне от 28 нмоль/л в Польше, до 45 нмоль/л в Эстонии. Летом концентрации 25(OH)D колеблются в диапазоне от 45 нмоль/л в Украине, до 88 нмоль/л в Венгрии. В расположенных на сравнимой широте странах в зимний период концентрации 25(OH)D в сыворотке крови изменялись от 33 нмоль/л в Дании, до 50 нмоль/л в Австрии, в летнее время уровень циркулирующей формы витамина D составил 58–87 нмоль/л [29].

Таблица 3.

 Взаимосвязи между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и оптимальным состоянием здоровья [29]

CI — доверительный интервал; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; CP — соотношение рисков; OR — отношение шансов; RR — отношение рисков

Дозы витамина D, представленные в таблице, базируются на данных все возрастающего числа исследований, подтверждающих его эффекты. Эти рекомендации применимы не только в контексте предотвращения рахита или остеопороза, но и в более широком контексте превентивных мер против многих состояний и заболеваний у людей всех возрастов. Основной целью назначения препаратов витамина D является обеспечение адекватного уровня 25-гидрокси-D [25(OH)D] в сыворотке крови для того, чтобы обеспечивать его краткосрочные и долгосрочные эффекты, соблюдая соответствующую безопасность. Адекватное потребление витамина D, положительный баланс кальция и физическая активность на свежем воздухе необходимы для соответствующего роста скелета и минерализации костей.

Растущая обеспокоенность по поводу рисков для здоровья ассоциированных с низким статусом витамина D привела к росту дальнейшего интереса к проблеме адекватной обеспеченности организма современного человека этим витамином и способам надежной компенсации его дефицита. Определение величин адекватного или оптимального потребления витамина D играет ключевую роль в определении рекомендаций для поддержания в пределах нормы статуса этого витамина в течение всего года, в том числе и в зимние месяцы. В связи с обнаружением новых внекостных (некальцемических) функций возникла необходимость в уточнении норм физиологической потребности в этом витамине, что позволит оптимизировать рекомендации по обогащению пищевых продуктов, а также использованию содержащих витамин D биологически активных добавок (БАД) к пище.

Рекомендуемое потребление витамина D (стратегия по витамину D в Центральной Европе) [29]:

1. Новорожденные и младенцы (0–12 месяцев):

– добавление препаратов витамина D должно быть введено с первых дней жизни независимо от варианта питания (грудное и/или искусственное вскармливание);

– добавление 400 МЕ/сут (10,0 мкг/день) до 6 месяцев;

– добавление 400–600 МЕ/сут (10,0–15,0 мкг/день) от 6 до 12 месяцев в зависимости от ежедневного поступления витамина D с пищей.

2. Дети и подростки (1–18 лет):

– добавление препаратов витамина D 600–1000 МЕ/сут (15.0–25.0 мкг/день) в зависимости от массы тела рекомендуется с сентября по апрель;

– добавление препаратов витамина D 600–1000 МЕ/сут (15.0–25.0 мкг/день) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D не обеспечивается в летнее время.

3. Взрослые (>18 лет) и пожилые люди:

– добавление препаратов витамина D 800–2000 МЕ/сут (20.0–50.0 мкг/день) в зависимости от массы тела рекомендуется с сентября по апрель;

– добавление препаратов витамина D на 800–2000 МЕ/сут (20.0–50.0 мкг/день) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D кожей не обеспечивается в летнее время;

– пожилые (65 лет и старше) должны дополнительно получать 800–2000 МЕ/сут (20.0–50.0 мкг/ день) витамина D на протяжении всего года в связи со сниженным синтезом витамина D кожей.

4. Беременные и кормящие женщины:

– женщины, которые планируют беременность, должны начать / продолжить дополнительный прием препаратов витамина D в соответствии с рекомендациями для взрослых. Адекватное потребление витамина D должно быть обеспечено до беременности;

– добавление препаратов витамина D 1500–2000 МЕ/сут (37.5–50.0 мкг/день) должно начинаться по крайней мере со второго триместра беременности. Акушеры-гинекологи должны рассматривать назначение препаратов витамина D беременным женщинам вскоре после подтверждения беременности;

– по возможности периодически надо проводить мониторинг концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови для определения достижения оптимального уровня и для проверки эффективности дополнительного приема витамина D. Целью добавления препаратов витамина D является достижение и поддержание 25 (OH) D концентрации 30–50 нг/мл (75–125 нмоль/л).

Рекомендуемое потребление витамина D в группах риска дефицита витамина D (стратегия по витамину D в Центральной Европе) [29]:

1. Недоношенные дети:

– добавление препаратов витамина D должно быть введено с первых дней жизни (как только возможно энтеральное питание);

– добавление препаратов витамина D 400–800 МЕ/ сут (10–-20 мкг/день) должно быть оправдано до достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель; после этого рекомендации как для доношенных детей.

2. Дети с ожирением и подростки (ИМТ>90-процентили для возраста и пола с использованием норм, принятых в данной стране):

– добавление препаратов витамина D 1200–2000 МЕ/сут (30–50 мкг/день) в зависимости от степени ожирения рекомендуется с сентября по апрель;

– добавление препаратов витамина D 1200–2000 МЕ/сут (30–50 мкг/день) в зависимости от степени ожирения рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина Dне обеспечивается в летнее время.

3. Взрослые и пожилые с ожирением (ИМТ 30 +кг/м²):

– добавление препаратов витамина D 1600-4000 МЕ/сут (40–100 мкг/день) в зависимости от степени ожирения рекомендуется на протяжении всего года;

– разумное воздействие солнечного света в контексте дополнительного орального потребления витамина D является безопасным.

4. Лица, работающие в ночные смены, и темнокожие взрослые:

– добавление препаратов витамина D 1000–2000 МЕ/сут (25–50 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года для темнокожих людей;

– добавление препаратов витамина D 1000–2000 МЕ/сут (25–50 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется для лиц, работающих в ночные смены, на протяжении всего года.

ЛИТЕРАТУРА 

1. Коровина Н.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. — 2008. — № 87 (4). — С. 124–130.
2. Громова О.А. Витамины детям: «за» и «против» / О.А. Громова // По материалам 4-го Европейского Конгресса педиатров. — 2010. —С. 112–116.
3. Семин С.Г. Перспективы изучения биологической роли витамина D / С.Г. Семин, Л.В. Волкова, А.Б. Моисеев, Н.В. Никитина // Педиатрия. — 2012. — Том 91/№ 2. — С. 122–131.
4. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция / Г.Я. Шварц // РМЖ. — 2009. — №17 (7). — С. 477–486.
5. Norman A.W. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future / A.W. Norman, R. Bouillon // Exp. Biol. Med, — 2010. — № 235 (9). — P. 1034–1045.
6. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина Д / В.Б. Спиричев // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113–119.
7. Prosser D.E. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D / D.E. Prosser, G. Jones // Trends Biochem Sci. — 2004. — № 29(12). — Р. 664–673.
8. Yu S. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development / S. Yu, M. Cantorna // ProcNatlAcadSci USA. — 2008. — № 105. — Р. 5207–5212.
9. Yang S. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo / S. Yang, C. Smith, J. Prahl, X. Luo // Arch Biochem Biophys. — 1993. -№ 30. — Р. 98–106.
10. Nagpal S. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands / S. Nagpal, S. Na, R. Rathnachalam // Endocr Rev. — 2005. — № 26. — Р. 662–687.
11. Абатуров А.Е. Витамин-D-зависимая продукция антимикробных пептидов / А.Е. Абатуров, Н.Ю. Завгородняя // Журнал «Здоровье ребенка». — 2012. — № 1 (36). — URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/26038
12. Витебская А.В. Витамин D и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России, в период максимальной инсоляции / А.В. Витебская, Г.Е. Смирнова, А.В. Ильин // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — № 2. — C. 4–9.
13. Захарова И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина Д / И.Н. Захарова // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — №12 (2). — C. 20–25.
14. Кишкун А.А. Витамин D: от маркера костного и минерального обмена до индикатора общего состояния здоровья / А.А. Кишкун // Клиническая лабораторная диагностика. — 2011. — № 10. — С. 38–45.
15. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways / D. Bikle // Curr. Osteoporos. Rep. — 2009. — №7. — P. 58–63.
16. Janner M. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes / M. Janner, P. Ballinari, P.E. Mullis, Ch.E. Fluck // Swiss Med. Wkly. — 2010. — № — P.1309.
17. Мальцев С.В. Витамин Д и иммунитет / С.В. Мальцев, Н.В. Рылова // Практическая медицина. — 2015.— № 1 (86). — С. 114–120.
18. Захарова И.Н. Недостаточность витаминаD у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве / И.Н. Захарова, Т.М. Творогова, О.А. Громова, Е.А. Евсеева и др. // Педиатр. фармакология. — 2015. — Т. 12. — № 5. — С. 528–531.
19. Витебская А.В. ВитаминD и показатели кальций- фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России в период максимальной инсоляции / А.В. Витебская, Г.Е. Смирнова, А.В. Ильин // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — № 2. — С. 2–6.
20. Маркова Т.Н. Распространенность дефицита витаминаD и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста / Т.Н. Маркова, Д.С. Марков, Т.Н. Маркелова, С.Р. Нигматуллина и др. // Вестн. Чувашского ун-та. — 2012. — № 3. — С. 441–446.
21. Вербовой А.Ф. ВитаминD3, остеопротегерин и другие гормонально-метаболические показатели у женщин с сахарным диабетом 2 типа / А.Ф. Вербовой, Л.А. Шаронова, А.В. Капишников, Д.В. Демидова // Ожирение и метаболизм. — 2012. — № 4. — С. 23–27.
22. Дрыгина Л.Б. Статус витаминаD при формировании остеодефицита у пожарных МЧС России / Л.Б. Дрыгина, Н.А. Дорофейчик-Дрыгина, О.В. Прохорова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. — 2013. — № 3. — С. 5–9.
23. Каронова Т.Л. Распространенность дефицита витаминаD в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска / Т.Л. Каронова, Е.Н. Гринева, И.Л. Никитина, Е.В. Цветкова и др. // Остеопороз и остеопатии. — 2013. — 3. — С. 3–7.
24. Каронова Т.Л. Показатели минеральной плотности костной ткани и уровень 25-гидроксивитаминаD сыворотки крови у женщин репродуктивного возраста / Т.Л. Каронова, Е.П. Михеева, Е.И. Красильникова, О.Д. Беляева и др. // Остеопороз и остеопатии. — 2011. — № 3. — С. 11–15.
25. Никитинская О.А. Социальная программа «Остеоскрининг Россия» в действии / О.А. Никитинская, Н.В. Торопцова // Фарматека. — 2012. — № 6. — С. 90–93.
26. Горбачев Д.О. Оценка витаминного статуса работников Самарской ТЭЦ по данным о поступлении витаминов с пищей и их уровню в крови / Д.О. Горбачев, Н.А. Бекетова, В.М. Коденцова, О.В. Кошелева и др. // Вопр. питания. — 2016. — Т. 85. — № 3. — С. 71–81.
27. Кошелева О.В. Оценка витаминного статуса пациентов с артериальной гипертензией и ожирением / О.В. Кошелева, Н.А. Бекетова, В.М. Коденцова, О.Г. Переверзева и др. // Вопр. диетологии. — 2016. — Т. 6. — № 2. — С. 22–29.
28. Бекетова Н.А. Витаминный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов / Н.А. Бекетова, А.А. Сокольников, В.М. Коденцова, О.Г. Переверзева и др. // Вопр. питания. — 2016. — Т. 85, № 5. — С. 61–67.
29. Рекомендации по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе // Журн. Гродненского мед. ун-та. — 2014. — № 2. — С. 109–118. — URL: http://cyberleninka.ru/article/n/prakticheskie-rekomendatsii-po-postupleniyu-vitamina-d-i-lecheniyu-ego-defitsita-v-tsentralnoy-evrope-rekomenduemoe-potreblenie(дата обращения: 22.09.2016).
30. Grant W.B. A review of the evidence regarding the solar ultraviolet-B–vitamin D–cancer hypothesis. Standardy Med 2012; 9: 610–619.
31. Grant W.B. Relation between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D level and incidence of breast, colorectal, and other cancers. J Photochem Photobiol B: Biol, 2010; 101: 130–136.
32. Anderson J.L., May H.T., Horne B.D. et al. for the Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group: Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol 2010; 106: 963–968.
33. Wang L., Song Y., Manson J.E. et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: A meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 1; 5: 819–829.
34. Mitri J., Muraru M.D., Pittas A.G. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr 2011; 65: 1005– 1015.
35. Pittas A.G., Nelson J., Mitri J. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Plasma 25-hydroxyvitamin D and progression to diabetes in patients at risk for diabetes: an ancillary analysis in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2012; 35: 565–573
36. Grant W.B. Role of solar UV irradiance and smoking in cancer as inferred from cancer incidence rates by occupation in Nordic countries. Dermatoendocrinol 2012; 4: 203–211.
37. Bischoff-Ferrari H.A., Willett W.C., Orav E.J. et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012; 367: 40–49.
38. Zittermann A., Iodice S., Pilz S. et al. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: A meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2012; 95: 91–100.
39. Sabetta J.R., DePetrillo P., Cipriani R.J. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One 2010; 5: e11088.

REFERENCES

1. Korovina N.A., Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Modern ideas about the physiological role of vitamin D in healthy and sick children. Pediatriya, 2008, no. 87 (4), pp. 124–130 (in Russ.).
2. Gromova O.A. Vitaminy detyam: “za” i “protiv” [Vitamins for children: «for» and «against»]. Po materialam 4-go Evropeyskogo Kongressa pediatrov, 2010. Pp. 112–116.
3. Semin S.G., Volkova L.V., Moiseev A.B., Nikitina N.V. Prospects for studying the biological role of vitamin D. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 2, pp. 122–131 (in Russ.).
4. Shvarts G.Ya. Deficiency of vitamin D and its pharmacological correction. RMZh, 2009, no. 17 (7), pp. 477–486 (in Russ.).
5. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med., 2010, no. 235 (9), pp. 1034–1045.
6. Spirichev V.B. On the biological effects of vitamin D. Pediatriya, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 113–119 (in Russ.).
7. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci, 2004, no. 29(12), rr. 664–673.
8. Yu S., Cantorna M. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development. ProcNatlAcadSci USA, 2008, no. 105, rr. 5207–5212.
9. Yang S., Prahl J., Luo X. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo. Arch Biochem Biophys, 1993, no. 30, rr. 98–106.
10. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev, 2005, no. 26, rr. 662–687.
11. Abaturov A.E., Zavgorodnyaya N.Yu. Vitamin-D-dependent production of antimicrobial peptides. Zhurnal “Zdorov’e rebenka”, 2012, no. 1 (36) (in Russ.), available at: http://www.mif-ua.com/archive/article/26038
12. Vitebskaya A.V., Smirnova G.E., Il’in A.V. Vitamin D and calcium-phosphorus metabolism in children living in the middle zone of Russia, during the maximum insolation period. Osteoporoz i osteopatii, 2010, no. 2, pp. 4–9 (in Russ.).
13. Zakharova I.N. Known and unknown effects of vitamin D. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2013, no. 12 (2), pp. 20–25 (in Russ.).
14. Kishkun A.A. Vitamin D: from the marker of bone and mineral metabolism to the indicator of the general state of health. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2011, no. 10, pp. 38–45 (in Russ.).
15. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep, 2009, no. 7, pp. 58–63.
16. Janner M., Ballinari P., Mullis P.E., Fluck Ch.E. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes. Swiss Med. Wkly, 2010, no. 140, p. 1309.
17. Mal’tsev S.V., Rylova N.V. Vitamin D and immunity. Prakticheskaya meditsina, 2015, no. 1 (86), pp. 114–120 (in Russ.).
18. Zakharova I.N., Tvorogova T.M., Gromova O.A., Evseeva E.A. et al. Insufficiency of vitamin D in adolescents: results of year-round screening in Moscow. Pediatr. farmakologiya, 2015, vol. 12, no. 5, pp. 528–531 (in Russ.).
19. Vitebskaya A.V., Smirnova G.E., Il’in A.V. Vitamin D and indicators of calcium phosphate metabolism in children living in the middle zone of Russia during the maximum insolation period. Osteoporoz i osteopatii, 2010, no. 2, pp. 2–6 (in Russ.).
20. Markova T.N., Markov D.S., Markelova T.N., Nigmatullina S.R. et al. Prevalence of vitamin D deficiency and risk factors for osteoporosis in young people. Vestn. Chuvashskogo un-ta, 2012, no. 3, pp. 441–446 (in Russ.).
21. Verbovoy A.F., Sharonova L.A., Kapishnikov A.V., Demidova D.V. Vitamin D3, osteoprotegerin and other hormone-metabolic parameters in women with type 2 diabetes mellitus. Ozhirenie i metabolizm, 2012, no. 4, pp. 23–27 (in Russ.).
22. Drygina L.B., Dorofeychik-Drygina N.A., Prokhorova O.V. The status of vitamin D in the formation of osteodeficiency in firefighters EMERCOM of Russia. Mediko-biologicheskie i sotsial’no-psikhologicheskie problemy bezopasnosti v chrezvychaynykh situatsiyakh, 2013, no. 3, pp. 5–9 (in Russ.).
23. Karonova T.L., Grineva E.N., Nikitina I.L., Tsvetkova E.V. et al. The prevalence of vitamin D deficiency in the North-West region of Russia among residents of St. Petersburg and Petrozavodsk. Osteoporoz i osteopatii, 2013, 3, pp. 3–7 (in Russ.).
24. Karonova T.L., Mikheeva E.P., Krasil’nikova E.I., Belyaeva O.D. et al. Indicators of bone mineral density and serum 25-hydroxyvitamin D level in women of reproductive age. Osteoporoz i osteopatii, 2011, no. 3, pp. 11–15 (in Russ.).
25. Nikitinskaya O.A., Toroptsova N.V. Social program «Osteoscreening Russia» in action. Farmateka, 2012, no. 6, pp. 90–93 (in Russ.).
26. Gorbachev D.O., Beketova N.A., Kodentsova V.M., Kosheleva O.V. Evaluation of the vitamin status of workers of the Samara CHP according to data on the intake of vitamins with food and their blood levels. Vopr. pitaniya, 2016, vol. 85, no. 3, pp. 71–81 (in Russ.).
27. Kosheleva O.V., Beketova N.A., Kodentsova V.M., Pereverzeva O.G. Assessment of the vitamin status of patients with arterial hypertension and obesity. Vopr. dietologii, 2016, vol. 6, no. 2, pp. 22–29 (in Russ.).
28. Beketova N.A., Sokol’nikov A.A., Kodentsova V.M., Pereverzeva O.G. et al. Vitamin status of pregnant women-muscovites: the effect of vitamin-mineral complexes. Vopr. pitaniya, 2016, vol. 85, no. 5, pp. 61–67 (in Russ.).
29. Recommendations on the intake of vitamin D and the treatment of its deficiency in Central Europe. Zhurn. Grodnenskogo med. un-ta, 2014, no. 2, pp. 109–118 (in Russ.), available at: http://cyberleninka.ru/article/n/prakticheskie-rekomendatsii-po-postupleniyu-vitamina-d-i-lecheniyu-ego-defitsita-v-tsentralnoy-evrope-rekomenduemoe-potreblenie (accessed: 22.09.2016).
30. Grant W.B. A review of the evidence regarding the solar ultraviolet-B–vitamin D–cancer hypothesis. Standardy Med, 2012; 9: 610–619.
31. Grant W.B. Relation between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D level and incidence of breast, colorectal, and other cancers. J Photochem Photobiol B: Biol, 2010; 101: 130–136.
32. Anderson J.L., May H.T., Horne B.D. et al. for the Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group: Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol., 2010; 106: 963–968.
33. Wang L., Song Y., Manson J.E. et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: A meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012; 1; 5: 819–829.
34. Mitri J., Muraru M.D., Pittas A.G. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr., 2011; 65: 1005–1015.
35. Pittas A.G., Nelson J., Mitri J. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Plasma 25-hydroxyvitamin D and progression to diabetes in patients at risk for diabetes: an ancillary analysis in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care, 2012; 35: 565–573.
36. Grant W.B. Role of solar UV irradiance and smoking in cancer as inferred from cancer incidence rates by occupation in Nordic countries. Dermatoendocrinol., 2012; 4: 203–211.
37. Bischoff-Ferrari H.A., Willett W.C., Orav E.J. et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med, 2012; 367: 40–49.
38. Zittermann A., Iodice S., Pilz S. et al. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: A meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr, 2012; 95: 91–100.
39. Sabetta J.R., DePetrillo P., Cipriani R.J. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One, 2010; 5: e11088.