УДК 618.2:575.175

 Е.П. ШАТУНОВА^1,2,  О.И. ЛИНЁВА¹

 ¹Самарский государственный медицинский университет, г. Самара

²Клиники Самарского государственного медицинского университета, г. Самара

Контактная информация:

Шатунова Елена Петровна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Института профессионального образования

Адрес: 443099, Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: (846) 207-19-68, е—mail: [email protected]

 Цель исследования: оценка тяжести течения гриппа А (Н1N1)  у беременных и прогнозирование развития ДВС-синдрома  с помощью определения маркеров дисфункции эндотелия и системы гемостаза.

Материал и методы. 92 беременные женщины в сроке гестации от 26 до 38 недель были разделены на 2 группы. Основная группа ― 72 беременные с гриппом A (H1N1),   группа сравнения ― 20 здоровых беременных женщин в этом же сроке без гриппа. Оценивали клиническую картину, показатели системы гемостаза и маркеры эндотелия: фактор Виллебранда (ФВ)  и эндотелин-1 (ЭТ-1).

Результаты: У беременных с гриппом выявлено гиперкоагуляционное состояние системы гемостаза,  в тяжелых случаях ― гипокоагуляционное. Выявлены увеличение ФВ в 1,6 раза и ЭТ-1 в 4,2 раза в основной группе.

Заключение. Обнаруженные изменения системы гемостаза обследуемых с высокопатогенным гриппом характеризуют состояние гиперкоагуляции, которое характерно для нормальной беременности в третьем триместре, но эти отклонения у беременных, перенесших грипп,  являются более выраженными.

Ключевые слова: беременность, грипп, гемостаз, эндотелин-1, фактор Виллебранда.

(Для цитирования: Шатунова Е.П., Линёва О.П. Роль показателей системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции в оценке степени тяжести и прогнозировании развития ДВС ― синдрома  у беременных с гриппом А(Н1N1). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 57-61)

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-57-61

E.P. SHATUNOVA^1,2, O.L. LINEVA¹

¹Samara State Medical University, Samara

²Clinics of Samara State Medical University, Samara

Contact details:

Shatunova E.P. ― MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 89 Chapaevskaya Str., 443099, Samara, tel.: (846) 207-19-68, e-mail: [email protected]

Role of indicators of hemostasis and endothelial dysfunction in assessing the severity and predicting the development of DIC-syndrome in pregnant women with flu A (H1N1)

 Objective: to assess the severity of influenza A (H1N1) in pregnant women and predict the development of DIC syndrome by identifying markers of endothelial dysfunction and hemostasis system.

Material and methods. 92 pregnant women in gestation from 26 to 38 weeks were divided into 2 groups. The main group consisted of 72 pregnant women with influenza A (H1N1), the comparison group – of 20 healthy pregnant women in the same period without influenza. The clinic, hemostasis system and endothelium markers (von Willebrand factor (WF) and endothelin-1 (ET-1) were investigated.

Results. In pregnant women with the flu, a hyper-coagulative state of the hemostasis system was detected. In severe cases there were decompensation and hypocoagulative state. The increase in WF by 1.5 times and ET-1 by 4.2 times was revealed in the main group

Conclusion. The detected changes in the hemostatic system of the patients with highly pathogenic influenza characterize the state of hypercoagulation, which is characteristic of normal pregnancy in the third trimester, but these deviations in pregnant women after influenza were more pronounced.

Key words: pregnancy, influenza, hemostasis, endothelin-1, Willebrand factor.

(For citation: Shatunova E.P., Lineva O.L. Role of indicators of hemostasis and endothelial dysfunction in assessing the severity and predicting the development of DIC-syndrome in pregnant women with flu A (H1N1) . Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 57-61)

Актуальность изучения гриппа и ОРВИ и, в первую очередь, «высоко патогенного гриппа» A (H1N1) объясняется высоким уровнем  заболеваемости и смертности в период эпидемии, трудностями в оценке степени тяжести, лечения и прогнозирования акушерских осложнений. Имеются данные, что необычные свойства вируса пандемического гриппа объясняются его повышенной тропностью к эпителиальным клеткам дыхательных путей, а также к эндотелию. Воздействие различных неблагоприятных факторов приводит к  дисфункции  эндотелия, следствием чего могут являться нарушения сосудистого тонуса, проявление признаков провоспалительных и протромботических изменений. В настоящее время лабораторная диагностика поражений сосудистого эндотелия в основном заключается в определении в крови растворимых маркеров, специфичных для эндотелиальных клеток (фактор Виллебранда, тромбомодулин, эндотелин-1, растворимые формы молекул клеточной адгезии и др.) [1, 2].

Эндотелин-1 (ЭТ-1) ― самый мощный вазоконстриктор кровяного русла, синтез которого резко увеличивается при активации эндотелия под действием гипоксии. Однако предикция развития нарушений системы гемостаза с последующей разработкой профилактических мер до конца не изучена [3, 4, 5].

         Цель исследования ― оценка тяжести течения гриппа А (Н1N1)  у беременных и прогнозирование развития ДВС синдрома  с помощью определения маркеров дисфункции эндотелия и системы гемостаза.

    Материал  и методы. Проведено обследование и лечение 72 беременных женщин с гриппом A (H1N1), находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении Клиник СамГМУ в сроке гестации от 26  до 38 недель (основная группа). У всех беременных диагноз «высокопатогенный грипп А (Н1N1)» был подтвержден путем обнаружения РНК вируса методом ПЦР. Группу сравнения составили 20 здоровых беременных женщин в этом же сроке без гриппа, состоявших под наблюдением в женской консультации.

Комплексное обследование беременных (n=92) проведено в соответствии с приказом МЗ РФ № 572н от 01.11.2012 г. [6]   и   включало сбор анамнеза, изучение клинической картины, общий анализ крови с лейкоформулой, биохимический анализ крови, исследование гемостаза, трансабдоминальное УЗИ, ЭКГ.

Исследование системы гемостаза проводилось путем определения концентрации фибриногена в плазме крови, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ), тромбинового времени, агрегационной активности тромбоцитов с АДФ и с ристомицином, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Изучение уровней эндотелина-1(n=20) и фактора Виллебранда(ФВ) (n=10)  в плазме венозной крови выполнено в лаборатории клинической иммунологии иммуноферментным методом с помощью тест-систем BIOMEDICA (BIOMEDICA GRUPPE, Германия).

Группы были сопоставимы по возрасту, паритету беременности и родов. Системные аутоиммунные заболевания матери, преэклампсия, многоплодные беременности, беременности после экстракорпорального оплодотворения были исключены из исследования.

В работе применялись общепринятые методы определения средних величин, среднеквадратичного отклонения, дисперсий. Оценку прогностической и диагностической значимости параметров проводили путем анализа четырехпольной матрицы. Кроме того, производилось определение  чувствительности, специфичности, положительной (ППЦ) и отрицательной (ОПЦ) прогностической ценности по соответствующим формулам. Методика проведения математических методов обработки результатов исследования соответствует современным требованиям доказательной медицины [7].

Результаты исследования и обсуждение

Пациентки с клиникой «высокопатогенного гриппа» были госпитализированы в клинику в среднем на 3–5-е сутки от начала заболевания с жалобами на повышение температуры тела до 39–40 С с ознобом, общую слабость, ломоту в мышцах и суставах, першение в горле, сухой кашель, заложенность носа.  Тяжелое течение гриппа с осложнением в виде пневмонии отмечалось у 15 больных (20,8%). Пневмония развивалась на 5–6-е сутки от начала заболевания. Осложненное течение гриппа характеризовалось выраженными температурной реакцией и интоксикационным синдромом, аускультативной и рентгенологической картиной пневмонии (у 5 пациенток ―  двусторонней, у 2-х из них ― тоталь­ной, у 10 ― односторонней), изменениями в общем анализе крови: лейкоцитоз до 22×10⁹/л с палочкоядерным сдвигом влево до 15%, ускорение СОЭ до 45 мм/час, изменениями биохимических показателей (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышение уровней мочевины до 11 ммоль/л, креатинина до 150 мкмоль/л). У 16 пациенток выявлена лейкопения менее 4х10⁹/л. Ускорение СОЭ является неспецифическим симптомом, тем не менее данный показатель был  в 2-2,5 раза была выше у пациенток с тяжелой формой инфекции (таблица 1).

Таблица 1.

Показатели общего анализа крови в группах (M+m)

Table 1.

General blood test in the groups (M+m)

Примечание:  * ― разница статистически значима

Note: * ― difference is statistically significant

Девять пациенток с осложненным  течением гриппа были сразу госпитализированы в отделение интенсивной терапии,  где им проводился осмотр консилиумом специалистов. В связи с нарастающей дыхательной не­достаточностью (одышка до 45 в 1 мин., акроцианоз, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, беспокойство, снижение сатурации до 90%, гипоксемия в 65% наблюдений) они были родоразрешены путем операции «кесарево сечение» в сроки 34-37 недель. Недоношенными родились 30 (41%) детей. Ишемическое поражение ЦНС наблюдалось у 23 детей, врожденная пневмония ― у 3, гипербилирубинемия ― у 15, судорожный синдром ― у  4 новорожденных. После родоразрешения им проводилась искусственная  вентиляция легких, продолжалась противо­вирусная, антибактериальная, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия.

Изучение состояния свертывающей системы крови показало ряд отличий в группах беременных с гриппом от соответствующих значений у здоровых женщин. У  63 беременных с гриппом (87,5%) зарегистрировано гиперкоагуляционное состояние: укорочение АЧТВ до 25±2сек., укорочение тромбинового времени до 14±1 сек., повышение уровня фибриногена до 8,9 г/л ,  снижение МНО до 0,8 (таблица 2). В ряде случаев тяжелого течения гриппа у пациенток обнаружено увеличение фактора Виллебранда (до 355%), РФМК до 36,0 мг, увеличение фибриногена до 11,2 г/л.

Таблица 2.

Показатели гемостаза и маркеры дисфункции эндотелия, М (SD)

Table 2.

Hemostasis and markers of endothelium dysfunction, М (SD)

Примечание:  * ― разница статистически значима

Note: * ― difference is statistically significant 

У 9 женщин основной группы  клинически мы  наблюдали геморрагический синдром, который проявлялся кровохарканьем, носовыми кровотечениями, петехиальными высыпаниями  на коже.  Гиперкоагуляционное состояние, которое было выявлено в первые дни заболевания, быстро  перешло в фазу гипокоагуляции и способствовало развитию маточного кровотечения с последующим радикальным хирургическим вмешательством. Гипокоагуляционное состояние у женщин с тяжелым гриппом   свидетельствовало о нарушении состояния адаптации и срыве механизмов регуляции в системе гемостаза,  что подтверждалось снижением уровней фибриногена до 0,8 г/л, протромбина до 70%, увеличением МНО до 1,6, удлинением АЧТВ до 47,8 сек.

Известно, что инфекционный процесс, и, в частности, грипп меняет состояние эндотелия. Повышенные уровни ФВ при гриппе являются индикатором повреждения эндотелия и его активации и стимуляции. Мы предполагаем, что беременность у женщин, перенесших грипп, ассоциируется с повышенной реактивностью тромбоцитов, что,  по-видимому, обусловлено дисфункцией эндотелия. Вероятно, у беременных основной группы повреждение эндотелиальных клеток приводит к активации тромбоцитов,  высвобождению большого количества АДФ, тромбоксана, повышению уровня ФВ.       Особенностью сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациенток основной группы  является увеличение уровня АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и агрегации тромбоцитов с ристомицином, что определяет повышенную готовность тромбоцитов к агрегации. При этом у пациенток риск тромбообразования, и, соответственно, нарушения микроциркуляции, определяются также и тем, что на фоне пониженного количества тромбоцитов в периферической крови повышается активность фактора Виллебранда в 1,6 раза. Важным метаболитом, обладающим мощным вазоконстрикторным  действием, является ЭТ-1. Его содержание оказалось повышенным в основной группе более в 4 раза, и кроме сосудосуживающего действия, он влияет и на адгезивные свойства тромбоцитов [8]. Прокоагулянтное состояние предрасполагает  к стазу, нарушению периферического кровотока, что особенно неблагоприятно при беременности, так как приводит к гипоперфузии тканей матери и плода,  материнской и перинатальной заболеваемости.  Обнаруженные изменения системы гемостаза у обследуемых с высокопатогенным гриппом характеризуют состояние гиперкоагуляции, которое характерно для нормальной беременности в 3 триместре, но эти отклонения у беременных, перенесших грипп,  являются более выраженными (таблица 3).

Таблица 3.

Информативность прогностических параметров развития ДВС синдрома

у беременных с гриппом ( в %)

Table 3.

Informativeness of prognostic parameters of DIC syndrome development in pregnant women with influenza (%) 

Заключение

  Таким образом, кроме клинических симптомов и определения общепринятых показателей системы гемостаза наши данные убедительно  доказывают необходимость использования фактора Виллебранда и эндотелина-1 для прогнозирования развития тяжелейшего ДВС синдрома у беременных с «высокопатогенным штаммом гриппа»  с  целью принятия решения о срочном прерывании беременности и назначения медикаментозной коррекции, основанной на клинических рекомендациях и протоколах. В настоящее время ДВС-синдром рассматривается как часть патогенеза синдрома системного воспалительного ответа, при котором характерно неконтролируемое высвобождение противовоспалительных цитокинов, запускающих генерализованную активацию свертывающей системы, т. е. речь идет о так называемом воспалительном  варианте ДВС-синдрома [9]. В данном случае развивается развернутый ДВС-синдром, что соответствует подострой и острой форме с глубокой декомпенсацией системы гемостаза и переходе 2-й фазы ДВС в 3-ю фазу. К основным задачам клинико-лабораторной диагностики ДВС-синдрома относят прогнозирование возможных срывов адаптивных механизмов системы гемостаза и осложнений, связанных с развитием и прогрессированием ДВС.  Еще раз подчеркнем, что отличительная особенность физиологического течения гестационного процесса состоит в том, что гиперкоагуляция не сопровождается патологическим  внутрисосудистым свертыванием крови и  тромбообразованием с нарушением микроциркуляции и коагулопатией потребления. В связи с этим целый ряд тестов, используемых для диагностики нарушений системы гемостаза вне беременности, являются  в данной ситуации неинформативными, что определяет актуальность и практическую значимость проведенного нами исследования.

Шатунова Е.П.  https://orcid.org/0000-0001-7381-2243

Линёва О.И.      https://orcid.org/0000-0003-2232-0980 

ЛИТЕРАТУРА:

1. Червонцева А.М. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., ― 29 с.
2. Дорофиенко Н.Н. Роль сосудистого эндотелия в организме и универсальные механизмы изменения его активности. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. ― 2018. ― 68. C. 107-116.
3. Линёва О.И., Черкасов С.Н., Соловова Л.Д. Ретрохориальная гематома: факторы риска, патогенез, прогнозирование, терапия, профилактика: монография. ― Самара: ООО «Издательство АСГАРД», 2015. ― 164 с.
4. Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Бычкова С.В., Занина Е.В., Шабалдин А.В. Влияние хронической артериальной гипертензии на клиническую и метаболическую адаптацию новорожденных. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. ― 2017. ― Том 6, № 4. С. 50-59.

5. Калиматова Д.М., Шатунова Е.П. Современные представления о роли маркеров дисфункции эндотелия в развитии патологии беременности при острых респираторных заболеваниях // Практическая медицина. ― 2015. ― Том 1, № 86. ― С.21–25.
6. Приказ МЗ РФ №572н от 1 ноября 2012г. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»
7. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М.: ГЭОТАР-Медиа. ― 2012. ― 242с.
8. Голивец Т.П., Дубоносова Д.Г., Осипова О.А., Петрова Г.Д. Эффекты эндотелина-1 в развитии и прогрессировании метаболического синдрома и других социально значимых неифекционных заболеваний (обзор литературы) // Научные ведомости Белгородского гос.университета. ― 2017. ― Том 19, № 268. ― С. 1-15.
9. Жизнеугрожающие состояния в акушерстве и перинатологии / под ред. В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, А.Н. Стрижакова, В.А. Червенака. ― М.: ООО «Медицинское информационное агентство». ― 2019. ― 672с.

REFERENCES

1. Chervontseva A.M. Povrezhdenie sosudistogo endoteliya v protsesse lecheniya ostrykh mieloidnykh leykozov: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Damage to vascular endothelium in the treatment of acute myeloid leukemia. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2008. 29 p.
2. Dorofienko N.N. The role of vascular endothelium in the body and universal mechanisms for changing its activity. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya, 2018, 68, pp. 107-116 (in Russ.).
3. Lineva O.I., Cherkasov S.N., Solovova L.D. Retrokhorial’naya gematoma: faktory riska, patogenez, prognozirovanie, terapiya, profilaktika [Retrochorial hematoma: risk factors, pathogenesis, prognosis, therapy, prevention]. Samara: OOO “Izdatel’stvo ASGARD”, 2015. 164 p.
4. Chistyakova G.N., Remizova I.I., Bychkova S.V., Zanina E.V., Shabaldin A.V. The effect of chronic hypertension on the clinical and metabolic adaptation of newborns. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevaniy, 2017, vol. 6, no. 4, pp. 50-59 (in Russ.).

5. Kalimatova D.M., Shatunova E.P. Modern views on the role of markers of endothelial dysfunction in the development of pregnancy pathology in acute respiratory diseases. Prakticheskaya meditsina, 2015, vol. 1, no. 86, pp. 21–25 (in Russ.).
6. Prikaz MZ RF no. 572n ot 1 noyabrya 2012 g. Ob utverzhdenii poryadka okazaniya meditsinskoy pomoshchi po profilyu “akusherstvo i ginekologiya” [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 572n of November 1, 2012 On approval of the procedure for the provision of medical care in the profile of “obstetrics and gynecology”].
7. Kotel’nikov G.P., Shpigel’ A.S. Dokazatel’naya meditsina. Nauchno-obosnovannaya meditsinskaya praktika [Evidence Based Medicine. Evidence-based medical practic]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 242 p.
8. Golivets T.P., Dubonosova D.G., Osipova O.A., Petrova G.D. Effects of endothelin-1 in the development and progression of the metabolic syndrome and other socially significant non-infectious diseases (literature review). Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gos. universiteta, 2017, vol. 19, no. 268, pp. 1-15 (in Russ.).
9. Zhizneugrozhayushchie sostoyaniya v akusherstve i perinatologii, pod red. Bitsadze V.O., Makatsariya A.D., Strizhakova A.N., Chervenaka V.A. [Life-threatening conditions in obstetrics and perinatology. Edit. by Bitsadze V.O., Makatsariy A.D., Strizhakov A.N., Chervenak V.A.]. Moscow: OOO “Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo”, 2019. 672 p.