УДК 616-056.716

 М.Е.ЖЕЛЕЗОВА¹, К.Б. БЕКТУР², Р.И. ШАРИПОВА²

 ¹Институт фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета, г. Казань

²Медико-санитарная часть Казанского (Приволжского) федерального университета, г. Казань

Контактная информация:

Железова Мария Евгеньевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии, акушерства и гинекологии

Адрес: 420012 г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74, тел.: +7 (843) 236-34-51, e-mail:[email protected]

Цель исследования — подготовить систематический обзор современной отечественной и зарубежной научной литературы, посвященный роли микробиома в патогенезе развития преэклампсии.

Материал и методы. Проведен анализ отечественных и зарубежных научных статей, опубликованных за последние 8 лет на платформе PubMed, систематических обзоров Cochrane, MEDLINE, Google Scholar.

Результаты. Тяжелым проявлением плацентарной дисфункции, развивающейся в результате нарушения ангиогенного баланса и воспаления, является преэклампсия. Долгое время парадигма «стерильной матки» отвергала возможную роль бактерий в патогенезе преэклампсии и других осложнений беременности. Внедрение новых молекулярно-генетических методов диагностики позволило подтвердить наличие бактериальных сообществ в матке, плаценте и околоплодных водах. Физиологический микробиом поддерживает гравидарный гомеостаз, однако дисбактериоз в различных нишах является потенциальной причиной воспаления и может привести к таким патологическим исходам беременности, как преждевременные роды и преэклампсия.

Выводы. Микробиом полости рта, кишечника, влагалища, матки и плаценты может играть роль в патогенезе преэклампсии.

Ключевые слова: беременность, плацентарный микробиом, кишечный микробиом, оральный микробиом, преэклампсия, перинатальные исходы.

M.E. ZHELEZOVA¹, B.K. BEKTUR², R.I. SHARIPOVA²

 ¹Institute of Fundamental Medicine and Biology of Kazan Federal University, Kazan

²Department of the medico-sanitary unit of the Kazan Federal University, Kazan

 Role of the maternal microbiome in the pathogenesis of preeclampsia

 Contact details:

Zhelezova M.E. — MD, Professor of the Department of Surgery, Obstetrics and Gynecology

Address: 74 Karl Marks St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7 (843) 236-34-51, e-mail:[email protected]

 The purpose — to conduct a systematic analysis of the modern Russian and foreign publications on the role of microbiome in preeclampsia pathogenesis.

Material and methods. Analysis of the modern Russian and foreign publications over the past eight years on the PubMed platform, systematic reviews of Cochrane, MEDLINE, and Google Scholar was conducted.

Results. Preeclampsia is a severe manifestation of placental dysfunction resulting from angiogenic imbalance and inflammation. For a long time, the «sterile uterus» paradigm rejected the possible role of bacteria in the pathogenesis of preeclampsia and other complications of pregnancy. The introduction of new molecular genetics diagnostic methods made it possible to confirm the presence of bacterial communities in the uterus, placenta and amniotic fluid. The physiological microbiome maintains gravidar homeostasis, but dysbiosis in various niches is a potential cause of inflammation and can lead to pathological pregnancy outcomes such as preterm labor and preeclampsia.

Conclusion. The microbiome of the oral cavity, intestines, vagina, uterus and placenta may play a certain role in the preeclampsia pathogenesis.

Key words: pregnancy, placental microbiome, gut microbiome, oral microbiome, preeclampsia, perinatal outcomes.

Гипертонические расстройства, связанные с беременностью, — хроническая гипертензия, гестационная гипертензия и преэклампсия, представляют собой уникальную проблему, поскольку и сама патология, и ее терапевтическое лечение одновременно влияют на мать и плод, иногда ставя их благополучие в противоречие друг с другом.

В настоящее время определение преэклампсии (ПЭ) расширено, и на сегодняшний день преэклампсия определяется как системное сосудистое заболевание, характеризующееся гестационной гипертензией в сочетании с одним или более вновь возникших на 20 неделе беременности или позже нижеследующих состояний: протеинурия, почечная, печеночная недостаточность (повышение уровня трансаминаз > 40 МЕ/л, с болью или без), неврологические осложнения (эклампсия, головная боль, изменения психического состояния), гематологические нарушения (тромбоцитопения < 150 000/мкл) маточно-плацентарная дисфункция (ЗРП, нарушение кровотока в артерии пуповины или мертворождение) [1].

ПЭ поражает приблизительно от 3 до 8% всех беременностей и является причиной смерти около 70 тыс. женщин ежегодно. Порядка 300–500 тыс. новорожденных в год погибают в результате преэклампсии [2].

В настоящее время хорошо известно, что ПЭ — это не только проблема беременности, родов и послеродового периода. Исследования последних лет показали влияние преэклампсии на риск сердечно-сосудистых, почечных заболеваний матери, а также общую продолжительность жизни. Через 7 лет после перенесенной ПЭ у 20% женщин наблюдается гипертония и протеинурия (отражающая повреждения почек). Эта частота составляет лишь 2% в общей популяции. У женщин, перенесших преэклампсию, риск пересадки почки увеличивается в 5 раз. Преэклампсия независимо связана со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, возрастая в 2,14 раза при позднем и в 9,5 раз при раннем (до 34 недель) развитии заболевания [3].

Негативное влияние преэклампсии отражается и на здоровье ребенка. Данные популяционного исследования, проведенного в США, показали высокую степень взаимосвязи ПЭ, расстройств аутистического спектра и других форм задержки развития у детей, при этом тяжесть расстройств оказалась прямо пропорциональна тяжести перенесенной ПЭ [4]. С учетом того, что преэклампсия зачастую становится причиной преждевременных родов, последствия недоношенности оказывают влияние на состояние новорожденных и течение неонатального периода. Отмечается более высокий риск развития респираторных, гематологических нарушений, внутричерепных кровоизлияний, некротизирующего энтероколита, усугубление тяжести инфекционных заболеваний [5].

Специфическая этиология преэклампсии по-прежнему остается неизвестной, а сочетание ряда известных факторов риска (ожирение, артериальная гипертензия, заболевания почек, первая беременность) способны предсказать развитие заболевания лишь у 30% женщин [6]. Нарушение инвазии трофобласта, ангиогенный дисбаланс, окислительный стресс и воспаление — четыре этапа дисрегуляции, составляющие патофизиологическую основу преэклампсии. Однако причины, которые бы могли объяснить данные нарушения, все еще не известны [7].

И хотя роль бактерий в многофакторном пути развития ПЭ является предметом недавних научных исследований, появление новой технологии секвенирования привело к взрыву информации о человеческом микробиоме и его влиянии на течение беременности и родов.

Человеческий микробиом состоит из более чем 100 трлн клеток, что в 10 раз больше количества клеток человека и в совокупности содержит в 27 раз больше генов, чем геном человека [8].

Связь хозяина и микробиома считается взаимовыгодным симбиозом. Исследования показывают, что тело человека обеспечивает жизнедеятельность микробов, в свою очередь микробиом выполняет необходимые функции для хозяина. Одним из ярких примеров этого мутуализма служит микробиом желудочно-кишечного тракта, обеспечивающий защиту человека от кишечных инфекций. И напротив, патологический сдвиг микробиома (дисбиоз) играет роль в формировании многих патологических состояний. В частности, при беременности — это аномальная плацентация, кардио-метаболические осложнения, патологическая прибавка веса [9].

По какому же патогенетическому пути рассматривается связь нарушений микробиома и развитие преэклампсии? Учитывая, что плацента играет ключевую роль в формировании ПЭ, а недавние исследования отвергли теорию «стерильной матки», наиболее вероятным представляется участие плацентарного микробиома в патологической инвазии трофобласта и последующих этапах дисрегуляции. Наличие бактерий в плаценте вызывает повышенное высвобождение таких антиангиогенных факторов, как fms-подобная тирозинкиназа и снижение проангиогенных плацентарного и сосудистого факторов роста. Ангиогенный дисбаланс ведет к эндотелиальной дисфункции и клиническим проявлениям ПЭ [10].

С другой стороны, нельзя отвергать и роль микробиома других биотопов. Многочисленные исследования показывают, что сдвиг физиологического микробиома в различных нишах провоцирует выделение бактериальных эндотоксинов в системный кровоток, активацию системного воспаления и, как следствие, нарушение сосудистой функции органов и систем, специфичных для преэклампсии [11].

Однако и в первом, и во втором сценариях развития событий пока остается неизвестным, является ли преэклампсия результатом воздействия какого-либо определенного микрооганизма или эта патология возникает в результате так называемого «инфекционного бремени», когда каждый бактериальный вид самостоятельно не вызывает патологических изменений, а общая бактериальная нагрузка активирует воспалительные клетки.

Впервые плацентарный микробиом человека с использованием методики секвенирования был описан в 2014 году K. Aagaard и соавт. Было обследовано более 300 женщин с нормальным и патологическим течением беременности. Оказалось, что здоровый плацентарный микробиом представлен следующими типами Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [12].

Неожиданной стала находка наибольшего сходства микробиома плаценты и полости рта, а не кишечника или влагалища, что было бы ожидаемо, учитывая анатомически близкую локацию. Для механизма колонизации плаценты были предложены различные гипотезы: вертикальная передача из нижних отделов генитального тракта, гематогенное распространение из кишечника и полости рта. Гематогенное распространение из полости рта получило наиболее широкое подтверждение, учитывая доказанную связь заболеваний пародонта и преждевременных родов [13].

Однако дальнейшие исследования показали, что на более низких таксономических уровнях сходство уменьшилось, и дальнейший филогенетический анализ показал, что плацентарный микробиом формируется независимо от микробиома полости рта. Это может быть результатом особых для ткани условий окружающей среды, которые обеспечивают колонизацию специфическими бактериями, относящимися к одинаковому более высокому таксономическому уровню, но имеющие различия на уровне семейства, порядка или класса бактерий [13].

В исследовании M. Collado и соавт. (2016) анализировался бактериальный состав амниотической жидкости и плаценты в парах мать-плод при неосложненной беременности. Облигатная кишечная флора, представленная Enterobacter, Esсherichia / Shigella, оказалась наиболее распространенной как в плаценте, так и околоплодных водах. Было найдено сходство между микробными популяциями кишечника матери, молозива и мекония. В дальнейшем учеными была выдвинута гипотеза о том, что кишечные микробы матери могут избирательно транспортироваться в плаценту, амниотическую жидкость, молочную железу, способствуя тем самым первичной колонизации кишечника плода в утробе матери [14]. Наличие лактобактерий, обнаруживаемых в плаценте, подтверждает возможность вертикальной транслокации микробов из влагалища.

Таким образом, можно предположить, что «сборка» нормального плацентарного микробиома осуществляется путем переноса бактерий из различных участков материнского биотопа, при этом особые условия окружающей среды формируют и собственный плацентарный микробиом, роль которого в поддержании гравидарного гомеостаза еще предстоит расшифровать. Однако уже сейчас становится понятным, что дисбиотические сдвиги в микробиоме как напрямую, так и опосредованно, через плаценту, влияют на развитие осложнений беременности.

В 2014 г. японские ученые провели исследование, направленное на выявление, идентификацию, количественную оценку и сравнение бактерий в плаценте женщин с ПЭ и нормотензивных беременных. Забор образцов у 55 беременных с преэклампсией и 55 пациенток группы контроля проводился во время кесарева сечение. Полный микробиом был выявлен с помощью молекулярно-генетического анализа. Оказалось, что в 12,7% наблюдений микробиом плаценты состоял из Bacillus cereus, Listeria, Salmonella, Escherichia (бактерии, обычно связанные с желудочно-кишечной инфекцией), Klebsiella pneumonia и Anoxybacillus (обе ассоциируются с инфекциями дыхательных путей) и Variovorax, Prevotella, Porphyromonas и Dialister (все связаны с периодонтитом) [15]. Вероятно, совокупность бактерий-патогенов в плаценте провоцирует усиление системного воспалительного ответа, дисфункцию эндотелия и развитие преэклампсии.

В 2019 г. были опубликованы результаты первого исследования, в котором изучался состав кишечной микробиоты у женщин с ПЭ. Были проанализированы образцы кала во время беременности, через 1 и 6 недель после родов. Результаты показали ряд интересных особенностей. Были выделены 13 ПЭ-ассоциированные бактериальных видов. Центральная роль в патологическом микробиоме кишечника при ПЭ принадлежит Blautia и Ruminococcus 2. Представители Blautia — грамположительные анаэробные бактерии, продуцирующие ацетат, этанол, водород. Избыточная колонизация Blautia ассоциируется с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, а во время беременности — с чрезмерной прибавкой массы тела. Аналогично Ruminococcus 2 связан с СД 2 типа. Кроме того, Ruminococcus 2 положительно коррелирует с уровнем лептина, хорошо известного гормона жировой ткани, играющего непосредственную роль в патогенезе ПЭ. Еще одной неожиданной находкой оказалась прямая связь Ruminococcus 2 с повышенным САД/ДАД при поступлении и уровнем трансаминаз в крови беременных женщин. Вероятно, дисбактериоз кишечника с преобладанием вида Ruminococcus 2 напрямую связан с развитием преэклампсии через его влияние на артериальное давление или функцию печени.

К триггерам преэклампсии отнесены еще два наиболее обильно представленных в исследуемых образцах бактериальных вида — Bilophilia и Fusobacterium. Бактерии являются мощными стимуляторами таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-8, TNFa, еще раз убедительно доказывая связь воспаления и преэклампсии [6, 16].

И напротив, ряд бактерий, включая Faecalibacterium, Methanobrevibacter и Akkermansia, были истощены у пациентов с ПЭ. Faecalibacterium — наиболее распространенный комменсал среди кишечных бактерий, отвечает за продукцию короткоцепочечных жирных кислот, защищает кишечник и ассоциируется с низкой частотой ожирения, диабета и воспаления у человека. Akkermansia muciniphila продуцирует муцин, который снижает проницаемость стенки кишечника, тем самым блокируя проникновение бактериальных эндотоксинов в лимфатическую систему с последующим гематогенным распространением [17]. И хотя авторы были достаточно осторожны в своих выводах, статистический ROC-анализ предсказал вероятность развития ПЭ на основании относительного обилия 13 антенатально измененных бактериальных видов (AUC = 0,91 ДИ 0,86–0,97).

Учитывая, что периодентальные заболевания — это персистирующие инфекционные очаги, а роль воспаления, как одного из патогенетических механизмов развития ПЭ, не вызывает сомнения, поиск связи заболеваний полости рта и преэклампсии является закономерным. Гистологический анализ показал наличие схожих признаков поражения сосудистой стенки при преэклампсии и атеросклерозе. Результаты последних исследований доказали влияние инфекции на развитие атеросклероза, а оральные патогенные микробы были найдены в атеросклеротических бляшках. В исследовании S. Barak (2007) были взяты образцы 16 плацент беременных с преэклампсией и 14 образцов от здоровых беременных. Исследователи сосредоточились на выделении из плаценты только специфических периопатогенных бактерий Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum ssp., Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythensis и Treponema denticola. Оказалось, что у каждой второй женщины с ПЭ в плаценте были обнаружены один или несколько перипатогенных возбудителей, тогда как в группе здоровых беременных положительными оказались только два образца. Также было отмечено, что во всех образцах основной группы суммарная бактериальная нагрузка была достоверно выше, чем в группе контроля. Сделаны выводы, что данные возбудители, распространяясь гематогенным путем, играют роль в формировании атероза плацентарных сосудов [18]. Данные этого исследования согласуются с выводами другой работы. Бактериальное обсеменение плаценты патогенными микроорганизмами ассоциировалось с гипертензией при беременности [19]. Интересно, что и в первом, и во втором исследованиях было обнаружено, что наличие периопатогенных бактерий в плаценте не во всех случаях ассоциируется с заболеваниями пародонта. Это открытие показало, что патогенные бактерии в полости рта проявляют свое агрессивное воздействие только при достижении ими степени вирулентности до необходимого уровня, тогда как не своей нише, по-видимому, достаточно лишь их наличия для проявления негативного воздействия.

Однако стоит отметить, что в ряде исследований не нашлось подтверждения связи заболеваний пародонта и ПЭ. Таким образом, в настоящее время остается неясным, являются ли заболевания пародонта релевантным фактором в отношении развития преэклампсии [10]. Нельзя обойти вниманием еще одну нишу, имеющую важнейшее стратегическое значение в наступлении и течении беременности. Речь идет о микробиоме матки, ведь именно состояние плацентарного ложа определяет успешность имплантации, а значит, и высокую вероятность благополучного исхода беременности. Кроме того, в настоящее время обсуждается и роль маточного микробиома в формировании бактериального сообщества плаценты. До настоящего времени имеющиеся данные 16SрРНК о микробиоме матки являются достаточно противоречивыми. Основная трудность заключается в том, что образцы с низкой бактериальной массой (эндометрий, плацента) являются чувствительными к загрязнению и, как следствие, неправильной интерпретации полученных результатов. Например, при 16SpРНК секвенировании Lactobacillus во влагалищном образце обнаруживается в количестве 10¹⁰–10²⁰ копий/на образец, в цервикальной канале — 10⁸–10¹⁰ копий/на образец, тогда как в эндометрии количество копий составляет лишь 10²–10³ копий/на образец. Но тем не менее ученые единогласны в своем заключении, что даже если бактериальная масса невелика, полученные результаты не могут рассматриваться как артефакт или контаминация из окружающей среды [20].

Многочисленные обзоры последних лет сосредоточены на поиске связей между комменсальной колонизацией матки, фертильностью, патологией беременности. Не так давно несколько исследований были сосредоточены на определении микробиома матки, и в каждом исследовании наличие определенных бактериальных видов было подтверждено. В 2016 году J. Franasiak и соавт. охарактеризовали микробиом эндометрия 33 женщин. Материал был взят с кончика катетера во время переноса эмбриона при ЭКО. Как в группе с прервавшейся, так и у пациенток, беременность которых успешно пролонгировала, были идентифицированы Lactobacillus и Flavobacterium как два наиболее распространенных бактериальных сообщества. Стоит отметить, что причина бесплодия у всех пациенток, входивших в исследование, была не установлена, в связи с чем авторы сделали вывод о невозможности охарактеризовать данные виды как специфичные для здоровой, фертильной микрофлоры [21]. В противоречие этому исследованию N. Morento (2016) нашел связь между преобладанием лактобацилярной флоры в эндометрии и частотой наступления беременности. Частота успешной имплантации была снижена (23,1 против 60,7%), так же как и более чем в 4 раза снизилась частота наступления беременности (13,3 и 58,8% соответственно) у женщин с нелактобациллярным доминирующем фенотипом в эндометрии [22]. Ряд других ученных не подтверждает доминирование лактобактерий в здоровом эндометрии, в этих исследованиях микробиом матки представлен преимущественно Acinetobacter, Pseudomonas и Comamonadaceae [23].

В отличие от трансцервикального забора материала M. Walther-Antonio и соавт. (2016) проводили анализ образцов эндометрия, маточных труб, яичников, удаленных при гистерэктомии. Данные сравнивались с результатами предоперационных влагалищных и цервикальных мазков и соскобов. Доминирующими видами микробиома эндометрия в данном исследовании были Shigella и Barnesiella. При доброкачественных заболеваниях матки преобладали Staphylococcus, Blautia и Parabacteroides. С раком матки оказались связаны Bacteroides и Faecalibacterium [24].

Для хронического эндометрита основная бактериальная масса представлена преимущественно Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis и патогенами, связанными с инфекциями, передаваемыми половым путем, такими как U.urealyticum, Chl. Trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [23].

Таким образом, до настоящего времени «ядро» физиологического маточного микробиома остается неизвестным. Однако уроки, полученные при изучении микробиома кишечника, позволяют экстраполировать ряд данных и на матку. Речь идет о влиянии микробиома на местный иммунный ответ, а также необходимость комменсальной колонизации для достижения здорового иммунного статуса человека. Бактерии-комменсалы специализируются на использовании питательных веществ своей ниши, истощая их, в результате существование бактерий-патогенов становится попросту невозможным. Например, E. coli конкурирует в потреблении аминокислот, сахара и других нутриентов с патогенной энтерогеморрагической E. coli. Колонизация другого комменсала Clostridium scindens, вырабатывая вторичную желчную кислоту, оказывает защитное действие от инфекции вызываемой патогенной Clostridium difficile [25].

Еще одним вкладом комменсалов является непрерывная стимуляция Toll-подобных рецепторов, первого иммунного барьера, встающего на защиту от атаки патогенов. В эксперименте на мышах и людях было показано, что назначения антибактериальной терапии снижало богатство микробиома кишечника, делая его уязвимым для антибиотикорезистентных бактерий-патогенов из-за снижения экспрессии антимикробных защитных механизмов [20].

В 2008 г. R. Spurbeck and C. Arvidson в эксперименте in vitro на модели эндометриальных эпителиальных клеток продемонстрировали подавлении адгезии Neisseria gonorrhoeae при наличии Lactobacillus. В матке комменсальные бактерии могут способствовать улучшению рецептивности эндометрия [26]. Известно, что Bacteroides, составляющие 30% от общей эндометриальной бактериальной массы у 90% женщин, активно влияют на созревание и функционирование эпителиальных клеток в кишечнике. Роль бактериодов в васкуляризации кишечника заключается в стимуляции клеток Панета, секретирующих антимикробные соединения. B. thetaiotaomicron индуцирует экспрессию генов белков, участвующих во всасывании питательных веществ и ангиогенезе [20]. Ученые предполагают, что микробиом матки обладает аналогичными функциями. Каждую вторую фазу цикла рецептивность эндометрия изменяется, готовясь к наступлению беременности, и адекватная васкуляризация в этот момент играет ключевую роль в полноценной инвазии трофобласта. Другим фактором, влияющим на ремоделирование спиральных артерии, является местный иммунный ответ, формируемый под влиянием бактериальной флоры эндометрия [27]. Исходя из имеющихся данных, нельзя исключить роль нарушений микробного гомеостаза эндометрия как одну из причин неудачной или неполноценной инвазии трофобласта с последующим развитием плацента-ассоциированных осложнений беременности.

Таким образом, накопленные к настоящему времени знания не исключают роль микробов в патогенезе развития преэклампсии. Безусловно, требуются дальнейшие исследования и в случае ясного понимания влияния дисбактериоза на формировании ПЭ, его коррекция выглядит довольно многообещающей в профилактике развития данного осложнения беременности. Уже сейчас опубликован ряд исследований, которые показали достоверное снижении частоты преэклампсии у женщин, потребляющих пищу, богатую пробиотиками. Современные методы терапии, такие как введение про- и пребиотиков, трансплатация микробиоты, приобретают все большую популярность и, несомненно, будут иметь высокую клиническую значимость в профилактике заболеваний и осложнений беременности.

Железова М.Е.

https://orcid.org/0000-0002-2006-0110

Шарипова Р.И.

https://orcid.org/0000-0002-9119-559X

Бектур К.Б.

https://orcid.org/0000-0003-2242-216X

ЛИТЕРАТУРА

1. Пун Л.К., Шеннан А., Хайетт Дж.А. и др. Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке) / под ред. З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. — 2019. — Т.7, № — С. 32–60.
2. Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Зафириди Н.В. и др. Инновационный подход к прогнозированию и терапии преэклампсии – мировой опыт // Акушерство и гинекология. — 2019. — № — С. 5–9.
3. Céline Méhats, Francisco Miralles et Daniel Vaiman. Nouveaux regards sur la prééclampsie. New perspectives on preeclampsia // Med Sci (Paris). — 2017, Dec. — Vol. 3 (12). — P. 1079–1088.
4. Walker C.K., Krakowiak P., Baker A. et al. Preeclampsia, placental insufficiency, and autism spectrum disorder or developmental delay // JAMA Pediatr. — 2015. — Vol. 169 (2). — P. 154–162.
5. Тимофеева Л.А., Караваева А.Л., Зубков В.В. и др. Роль преэклампсии в исходах беременности: взгляд неонатолога // Акушерство и гинекология. — 2019. — № — С. 73–78.
6. Li-Juan Lv, Sheng-Hui Li, Shao-Chun Li et al. Early-Onset Preeclampsia is associfted with gut microbial alterations in anterpartum postpartum women // Front Cell infect microbiology. — 2019. — Vol. 9. — 224 p.
7. Douglas B. Kell, Louise C. Kenny. A dormant microbial component in the development of preeclampsia // Front Med (Lausanne). — 2016. — Vol. 3. — P. 60.
8. Anne L. Dunlop, Jennifer G. Mulle, Erin P. Ferranti. The maternal microbiome and pregnancy outcomes that impact infant heaith: a review // Adv Neonatal Care. — 2015. — Vol. 15 (6). — P. 377–385.
9. Beckers K. Sones. Maternal microbiome and the hypertensive disorder of pregnancy, preeclampsia // J.L American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2019.
10. Ahmadian E., Rahbar Saadat Y., Hosseiniyan Khatibi S.M. et al. Pre-Eclampsia: Microbiota possibly playing a role // Pharmacol Res. — 2020. — Vol. 155. — P. 104692.
11. Dunn A.B., Hanson L., VandeVusse L. et al. Through the microbial looking glass: Premature labor, Preeclampsia and Gestational Diabetes: a scoping review // J Perinat Neonat Nurs. — 2019. — Vol. 33 (1). — P. 35–51.
12. Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. The placenta harbors a unique microbiome // Sci Transl Med. — 2014. — Vol. 6 (237). — P.
13. Gomez-arango L.F., Barett H.L., Mclntyre H.D. et al. Contributios of the maternal oral and gut microbiome to placental microbial colonization in overweight and obese pregnant women // Sci Rep. — 2017. — Vol. 7 (1). — P. 2860.
14. Perez-Muñoz M.E., Arrieta M.C., Ramer-Tait A.E. et al. A critical assessment of the «sterile womb» and «in utero colonization» hypotheses: implications for research on the pionner infant mcrobiome // Microbiome. — 2017. — Vol. 5 (1). — P. 48.
15. Amarasekara R., Jayasekara R.W., Senanayake H. et al. Microbiome of the placenta in pre-eclampsia supports the role ob bacteria in the multifactorial cause of pre-eclampsia // J Obset Gynaecol Res. — 2015. — Vol. 41 (5). — P. 662–669.
16. Park S.R., Kim D.J., Han S.H. et al Diverse Toll-like receptors mediate cttokine production by Fusobakterium nucleatum and Aggrregatibacter actinomycetemcomitans in macrophages // Infect Immun. — 2014. — Vol. 85 (5). — P. 1914–1920.
17. Ganesh B.P., Klopfleisch R., Loh G. et al. Commensal Akkermansia muciniphila exacerbates gut inflammation in Salmonella Typhimurium-infeted gnotobiotic mice // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (9). — P. e74963.
18. Barak S., Oettinger-Barak O., Machtei E.E. et al. Evidene of peripathogenic microorganisms in placentas of women with preeclampsia // J Peridontol. — 2007. — Vol. 78 (4). — P. 670–676.
19. Swati P., Ambika Devi K., Thomas B. et al. Simultaneous detection of periodontal pathogens in subgingival plaque and placenta of women with hypertension in pregnancy // Arch Gynecol Obstet. — 2012. — Vol. 285 (3). — P. 613–619.
20. Benner M., Ferwerda G., Joosten I. et al. How uterine microbiota might be responsible for a recepive, fertile endometrium // Hum reprod Update. — 2018. — Vol. 24 (4). — P. 393–415.
21. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R. et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16 S ribosomal subunit // J Assist Reprod Genet. — 2016. — Vol. 33. — P. 129–136.
22. Moreno I., Codoner F.M., Vilella F. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure // Am J Obstet Gynecol. — 2016. — Vol. 215. — P. 684–703.
23. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J. et al. New opportunities for endometrial health by modifying uterine microbial composition: present or future? // Biomolecules. — 2020. — Vol. 10 (4). — P. 593.
24. Walther-Antonio M.R., Chen J., Multinu F. et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer // Genome Med. — 2016. — Vol. 8. — P. 122.
25. Buffie C.G., Pamer E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens // Nat Rev Immunol. — 2013. — Vol. 13. — P. 790–801.
26. Spurbeck R.R., Arvidson C.G. Inhibibition of Neisseria gonorrhoeae epithelial cell interactions by vaginal Lactobabacillus species // Infect Immun. — 2008. — Vol.76 (7). — P. 3124–3130.
27. Moffett A., Hiby S.E., Sharkey A.M. The role of the maternal immune system in the regulation of human birthweight // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. — 2015. — Vol. 70. — P. 20140071.

REFERENCES

1. Pun L.K., Shennan A., Khayett Dzh.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Preeclampsia Initiative: A Practical Guide to First Trimester Screening and Disease Prevention (adapted version in Russian). Akusherstvo i ginekologiya: novosti mneniya, obuchenie, 2019, vol. 7, no. 4, pp. 32–60 (in Russ.).
2. Timokhina E.V., Strizhakov A.N., Zafiridi N.V. et al. An innovative approach to predicting and treating preeclampsia — world experience. Akusherstvo i ginekologiya, 2019, no. 5, pp. 5–9 (in Russ.).
3. Céline Méhats, Francisco Miralles et Daniel Vaiman. Nouveaux regards sur la prééclampsie. New perspectives on preeclampsia. Med Sci (Paris), 2017, Dec, vol. 3 (12), pp. 1079–1088.
4. Walker C.K., Krakowiak P., Baker A. et al. Preeclampsia, placental insufficiency, and autism spectrum disorder or developmental delay. JAMA Pediatr, 2015, vol. 169 (2), pp. 154–162.
5. Timofeeva L.A., Karavaeva A.L., Zubkov V.V. et al. The role of preeclampsia in pregnancy outcomes: a neonatologist’s view. Akusherstvo i ginekologiya, 2019, no. 4, pp. 73–78 (in Russ.).
6. Li-Juan Lv, Sheng-Hui Li, Shao-Chun Li et al. Early-Onset Preeclampsia is associfted with gut microbial alterations in anterpartum postpartum women. Front Cell infect microbiology, 2019, vol. 9, 224 p.
7. Douglas B. Kell, Louise C. Kenny. A dormant microbial component in the development of preeclampsia. Front Med (Lausanne), 2016, vol. 3, pp. 60.
8. Anne L. Dunlop, Jennifer G. Mulle, Erin P. Ferranti. The maternal microbiome and pregnancy outcomes that impact infant heaith: a review. Adv Neonatal Care, 2015, vol. 15 (6), pp. 377–385.
9. Beckers K. Sones. Maternal microbiome and the hypertensive disorder of pregnancy, preeclampsia. J.L American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2019.
10. Ahmadian E., Rahbar Saadat Y., Hosseiniyan Khatibi S.M. et al. Pre-Eclampsia: Microbiota possibly playing a role. Pharmacol Res, 2020, vol. 155, p. 104692.
11. Dunn A.B., Hanson L., Vande Vusse L. et al. Through the microbial looking glass: Premature labor, Preeclampsia and Gestational Diabetes: a scoping review. J Perinat Neonat Nurs, 2019, vol. 33 (1), pp. 35–51.
12. Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med, 2014, vol. 6 (237), p. 237ra65.
13. Gomez-arango L.F., Barett H.L., Mclntyre H.D. et al. Contributios of the maternal oral and gut microbiome to placental microbial colonization in overweight and obese pregnant women. Sci Rep, 2017, vol. 7 (1), p. 2860.
14. Perez-Muñoz M.E., Arrieta M.C., Ramer-Tait A.E. et al. A critical assessment of the «sterile womb» and «in utero colonization» hypotheses: implications for research on the pionner infant mcrobiome. Microbiome, 2017, vol. 5 (1), p. 48.
15. Amarasekara R., Jayasekara R.W., Senanayake H. et al. Microbiome of the placenta in pre-eclampsia supports the role ob bacteria in the multifactorial cause of pre-eclampsia. J Obset Gynaecol Res, 2015, vol. 41 (5), pp. 662–669.
16. Park S.R., Kim D.J., Han S.H. et al Diverse Toll-like receptors mediate cttokine production by Fusobakterium nucleatum and Aggrregatibacter actinomycetemcomitans in macrophage. Infect Immun, 2014, vol. 85 (5), pp. 1914–1920.
17. Ganesh B.P., Klopfleisch R., Loh G. et al. Commensal Akkermansia muciniphila exacerbates gut inflammation in Salmonella Typhimurium-infeted gnotobiotic mice. PLoS One, 2013, vol. 8 (9), p. e74963.
18. Barak S., Oettinger-Barak O., Machtei E.E. et al. Evidene of peripathogenic microorganisms in placentas of women with preeclampsia. J Peridontol, 2007, vol. 78 (4), pp. 670–676.
19. Swati P., Ambika Devi K., Thomas B. et al. Simultaneous detection of periodontal pathogens in subgingival plaque and placenta of women with hypertension in pregnancy. Arch Gynecol Obstet, 2012, vol. 285 (3), pp. 613–619.
20. Benner M., Ferwerda G., Joosten I. et al. How uterine microbiota might be responsible for a recepive, fertile endometrium. Hum reprod Update, 2018, vol. 24 (4), pp. 393–415.
21. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R. et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16 S ribosomal subunit. J Assist Reprod Genet, 2016, vol. 33, pp. 129–136.
22. Moreno I., Codoner F.M., Vilella F. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol, 2016, vol. 215, pp. 684–703.
23. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J. et al. New opportunities for endometrial health by modifying uterine microbial composition: present or future? Biomolecules, 2020, vol. 10 (4), pp. 593.
24. Walther-Antonio M.R., Chen J., Multinu F. et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer. Genome Med, 2016, vol. 8, p. 122.
25. Buffie C.G., Pamer E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat Rev Immunol, 2013, vol. 13, pp. 790–801.
26. Spurbeck R.R., Arvidson C.G. Inhibibition of Neisseria gonorrhoeae epithelial cell interactions by vaginal Lactobabacillus species. Infect Immun, 2008, vol.76 (7), pp. 3124–3130.
27. Moffett A., Hiby S.E., Sharkey A.M. The role of the maternal immune system in the regulation of human birthweight. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2015, vol. 70, pp. 20140071.