УДК 616.61-053.2

Н.А. БОГДАНОВА¹, В.И. КИРИЛЛОВ¹, С.Л. МОРОЗОВ³, С.Ю. НИКИТИНА²

¹Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

²Детская городская клиническая больница Святого Владимира, 107014, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3

³Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. ак. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Богданова Наталья Алексеевна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, e-mail: [email protected]

 В статье приводятся результаты собственных исследований по выявлению ранних маркеров рефлюкс-нефропатии у детей. Данный вопрос является актуальным, так как в большинстве случаев несвоевременное или недостаточное обследование ребенка, бессимптомное течение пузырно-мочеточникового рефлюкса приводит к появлению различных осложнений рефлюкс-нефропатии. Показано, что у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом без нефросклероза имеется вероятность функциональных нарушений проксимальных канальцев, проявляющихся снижением реабсорбции альбуминов. На ранних стадиях рефлюкс-нефропатии присоединяется выраженное снижение реабсорбции низкомолекулярных протеинов в проксимальных канальцах. Развитие тяжелой рефлюкс нефропатии сопровождается тотальным повреждением различных функций нефрона, включая секрецию данного белка в петле Генле. Кроме того исследование протеинограммы мочи позволяет установить не только ранние признаки почечного повреждения, но и оценить динамику развития нефросклероза.

Ключевые слова: пузыно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюкс-нефропатия, уропротеины, белок Тамма ― Хорсфалла.

N.A. BOGDANOVA¹, V.I. KIRILLOV¹, S.L. MOROZOV³, S.Yu. NIKITINA²

¹A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, 20 Delegatskaya Str., building 1, Moscow, Russian Federation, 127473

²Saint Vladimir Children’s City Hospital, 1/3 Rubtsovsko-Dvortsovaya Str., Moscow, Russian Federation, 107014

³Moscow Research Clinical Institute of Pediatrics named after Acad. Yu.E. Veltishchev of Pirogov Russian National Research Medical University, 2 Taldomskaya Str., Moscow, Russian Federation, 125412

 Early markers of reflux nephropathy in children

 Bogdanova N.A. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Pediatrics Department, e-mail: [email protected]

The article presents the results of own research to identify the early markers of reflux nephropathy in children. The topic is relevant, as in most cases the untimely or insufficient examination of a child, or asymptomatic course of vesico-ureteric reflux, leads to the emergence of various complications of reflux nephropathy. The study demonstrated that in children with vesicoureteral reflux without nephrosclerosis, there may be functional abnormalities of the proximal tubules, manifested by the decrease of albumin reabsorption. In the early stages of reflux nephropathy, the expressed reduction of low molecular weight proteins reabsorption in the proximal tubules is attached. The development of severe reflux nephropathy is accompanied by total disorders of the nephron various functions, including secretion of this protein in the loop of Henle. Additionally, the study of urine proteinogram enables not only to establish the early signs of renal damage, but also to assess the dynamics of nephrosclerosis development.

Key words: vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, urinary proteins, Tamm ― Horsfall protein.

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) является наиболее частой врожденной урологической патологией, с которой связан высокий риск развития рефлюкс нефропатии (РН), инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и в дальнейшем формирование нефросклероза [1].       У детей РН наиболее часто диагностируется после частых рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и отмечается у 36-56% пациентов [2]. Нередко признаки РН диагностируются и визуализируются уже в антенатальном периоде. [3]. Поздняя диагностика РН особенно на фоне инфекции мочевыводящей системы коррелирует с увеличением ее частоты. Так, если у новорожденных, по данным статической нефросцинтиграфии с DMSA, очаги нефросклероза определялись в 10% случаев, то у детей в возрасте до 8 лет ― в 47% случаев, а у детей после 8 лет уже в 94% случаев [1].

Несвоевременное или недостаточное обследование ребенка, бессимптомное течение ПМР приводят к появлению различных осложнений РН, к которым относятся артериальная гипертензия, протеинурия, снижение концентрационной функции почек, формирование хронической болезни почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности [1].

Одним из маркеров раннего почечного повреждения у детей является артериальная гипертензия, частота которой при РН может достигать 30%. Взаимосвязь развития нефросклероза и артериальной гипертензии была продемонстрирована еще в начале прошлого столетия Butler A.M. в 1937 году [4]. У детей с рефлюкс-нефропатией, осложненной артериальной гипертензией, с возрастом увеличивается плазменный уровень активности ренина [1, 5]. Морфологические изменения при РН часто характеризуются фокально сегментарным гломеруросклерозом (ФСГС), что впервые установлено Hinchliffe S.A. [6].

В последнее время исследования биомаркеров раннего почечного повреждения стали объектом многих клинических исследований, в том числе и при рефлюкс-нефропатии [7]. В частности, у пациентов со стриктурой мочеточника и гидронефрозом [8] показана специфичность экспрессии ряда белков и полипептидов мочи в качестве ранних признаков нефросклероза.     Одним из маркеров обструкции мочевых путей и обструктивной нефропатии является трансформирующий фактор роста β (TФР-β) [9], который стимулирует белки внеклеточного матрикса способствуя образованию рубцов в паренхиме почек. С другой стороны, TФР-β можно отнести к регуляторным цитокинам ввиду его антипролиферативного действия [10]. Значимым маркером почечного повреждения является протеинурия. На ранних стадиях РН она носит тубулярный характер и не всегда улавливается с помощью существующих методик определения низкомолекулярных протеинов (ß₂-протеина, ретинолсвязанного протеина и др.). Значительно большее диагностическое значение как ранний маркер нефросклероза имеет исследование всего спектра экскретируемого с мочой белка [11]. По мере прогрессирования почечных повреждений протеинурия резко нарастает, приобретая смешанный характер, и однозначно свидетельствует о выраженной ренальной деструкции.

Развитие протеинурии при РН и других заболеваниях, сопровождающихся нефросклерозом, связывают с феноменом гиперфильтрации. Возникающее при этом высокое транскапиллярное давление способно вызвать повреждение стенок эндотелия, базальной мембраны, что, в конечном счете, обуславливает возникновение и дальнейшее нарастание протеинурии [12]. Выраженность протеинурии у детей после антирефлюксных операций считается прогностическим неблагоприятным признаком, свидетельствующим о прогрессировании рубцовых изменений [13].

Участие протеинурии в механизме прогрессирования нефропатии, связано с воздействием как на клубочковый, так и канальцевый аппарат. В частности, повышенная фильтрация среднемолекулярных белков (альбумина, трансфферина) через базальную мембрану инициирует процессы, лежащие в основе тубуло-интерстициального фиброза через развитие оксидативного стресса.

В норме гломерулярный фильтр проницаем для белков с молекулярной массой до 100 кДа. Путем эндоцитоза большинство белков реабсорбируется в проксимальных канальцах. Значительное увеличение белка в моче является результатом увеличения проницаемости базальной мембраны. Если протеинурия носит умеренный характер, то потеря белка вероятна из-за нарушения тубулярной реабсорбции. При физиологической протеинурии и при большинстве нефропатий основная масса белка представлена альбумином. И лишь при редких заболеваниях почек с мочой экскретируются, главным образом, низкомолекулярные протеины.

Однако, в моче нередко обнаруживаются уропротеины с более высокой молекулярной массой (>100-200 кДа), имеющие канальцевое происхождение. Так, например, белок Тамма ― Хорсфалла продуцируется и секретируется эпителием восходящего отдела петли Генле и дистальных извитых канальцев (см. табл.).

Таблица.

Типы уропротеинов мочи

Нами обследованы 46 детей в возрасте от 3 до 18 лет с ПМР без признаков нефросклероза (n=22) и рефлюксной нефропатией (n=24). На основании результатов экскреторной урографии у большинства больных с РН установлены почечные рубцы типа А и В (соответственно не более 2- и более 2-х на почку) ― n=19 (79%). В периоде активных проявлений ИМП были 24 ребенка (пиелонефрит и цистит по 12 случаев, соответственно). Контрольную группу составили 20 практически здоровых детей (колебания протеинурии составили 33-72 мг/л).

У больных без РН протеинурия колебалась от 22 до 138 мг/л (М±SD=77,9±30,4 мг/л). Группа детей с РН была разбита на 2 подгруппы в зависимости от выраженности протеинурии: с низкой (28-130 мг/л) ― 16 детей и высокой (149-2971 мг/л) ― 8 пациентов. В первую группу вошло 12 и 4 детей с типами рубцов, соответственно А и В, во вторую 2 и 6 пациентов соответственно, типами В и С (с истончением почечной паренхимы и снижением размеров почек). Это позволило отнести детей 1-й группы к категории легкой РН, а 2-й ― к тяжелой РН.

Для определения белкового спектра мочи, собранной за 24 часа, использован электрофорез протеинов в градиентном полиакриламидном геле. Среди низкомолекулярных протеинов (СМП) выделялись преальбумины с молекулярным весом (МВ) 12-25 кДа, >25-50 кДа, >50-65 кДа, среднемолекулярных протеинов (СМП) ― альбумин (МВ=69 кДа), уропротеины с МВ 70-78 кДа, 79 кДа (трансферрин), 80-110 кДа, а среди высокомолекулярных протеинов (ВМП) ― белки с МВ >110-180 кДа и >189-400 кДа. Отдельно определялся протеин с МВ 92 кДа, соответствующий по этой характеристике белку Тамма ― Хорсфалла. Полученное процентное распределение пересчитывалось на абсолютные показатели в мг/л в соответствии с суточной экскрецией белка. В контрольной группе детей помимо округленных соотношений НМП:СМП:ВМП, составляющих 20%:70%:10%, установлены конкретные средние их значения (М±SD), а также лимиты основных классов и подклассов белков, позволивших оценивать индивидуальные значения у больных с целью придания им диагностической значимости.

Сравнительный анализ уропротеинограммы при ПМР определил частоту повышенных значений белков мочи по отдельным их классам (рис. 1)

Рисунок 1.

Частота повышенных значений параметров уропротеинограммы при ПМР и РН (в %)   

В процентном отношении у пациентов без признаков нефросклероза преобладало изолированное увеличение уропротеинов: в основном за счет среднемолекулярных протеинов (СМП) (45,4%) и в меньшей степени ― низкомолекулярных протеинов (НМП) (9,1%). Напротив, у пациентов с легкой РН преобладало сочетанное повышение протеинов, а изолированное нарастание в виде НМП отмечено значительно реже. При тяжелой РН в целом сохранялись вышеназванные особенности уропротеинограммы, но во всех её вариантах присутствовали высокие значения СМП.

Изучение абсолютных показателей (мг/л) основных классов уропротеинов выявило закономерности, сходные с процентными. У детей с легкой РН по сравнению со случаями без нефросклероза обращала внимание значительно большая встречаемость повышенных НМП (37,5% и 9,1%, соответственно), ВМП (43,8% и 18,2, соответственно), а также всех классов белков (43,8% и 9,1%, соответственно). Отличительной особенностью тяжелой РН явилось одновременное нарастание 3-х классов уропротеинов у всех детей. Сравнительная оценка подклассов белков мочи представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. 

Содержание подклассов белков мочи в группах обследованных детей (в %)

Низкомолекулярные протеины

Среднемолекулярные протеины

Высокомолекулярные протеины

Наибольший вклад в нарастание НМП у детей с ПМР вносили белки с МВ 12-25 кДа, в случае же легкой РН ― 2-3 протеина данного класса. Каких-либо особенностей по субклассам НМП в случае тяжелой РН не отмечено. Повышение СМП у детей без нефросклероза происходило за счет, главным образом, уропротеинов с МВ 66-69 кДа и 80-110 кДа, а в случае легкой РН ― только белков с МВ 80-110 кДа. Для РН с выраженным нефросклерозом было характерно нарастание альбумина (МВ 66-69 кДа) и трансферрина (МВ 79 кДа) или 2-3 подклассов СМП. Повышение ВМП у детей с РН было обусловлено белками с МВ >110-120 кДа.

Диагностическое значение изучаемых показателей в отношении наличия нефросклероза продемонстрировано при их сравнительной оценке в 2-х группах детей: с неосложненным ПМР и при легкой РН. При выраженном рубцевании почек, которое сопровождается высокой протеинурией, она сама по себе является веским признаком тяжелой РН.

Наибольшей диагностической ценностью по соотношению специфичность/чувствительность обладало повышение нескольких НМП и суммарных СМП (73,7%/68,4%). В порядке убывания клинической значимости повышенных показателей уропротеины располагались следующим образом: НМП+СМП+ВМП ― 71,0%/43,8%; НМП 68,4%/37,5%; НМП+СМП ― 57,9%/12,5%. При этом, большую значимость имели показатели, выраженные в мг/л, по сравнению с процентным содержанием ― в 7 из 8 случаев показатели чувствительности и специфичности с учетом абсолютных значений были выше выраженных в процентах.

Особый интерес представлял анализ качества уропротеинограммы у детей с физиологической протеинурией (до 100 мг/сутки). У детей без признаков нефросклероза она была обусловлена чаще СМП (60,0%), реже НМП (20,0%), что всегда носило изолированный характер. При РН почти всегда (83,3%) они повышались одновременно, и лишь в 1 случае нарастали ВМП.

Принимая во внимание возможное влияние на уропротеинограмму ИМП, были проанализированы изучаемые показатели в зависимости от наличия признаков воспаления. В целях достоверности в группы с активной стадией заболевания и ремиссией включено равное число детей без РН и с признаками нефросклероза (по 9 и 7 больных соответственно). Исключены 8 пациентов с тяжелой РН, так как 6 из них находились в ремиссии, что могло исказить результаты. Ввиду сходных показателей общей протеинурии изучены только процентные значения белков. Как оказалось, распределение по НМП, СМП и ВМП не зависело от активности ИМП и отличия касались подклассов уропротеинов, особенно среди НМП. В частности, активные проявления сопровождались более низкой долей белков с МВ=12-25 кДа (р<0,01), а при ремиссии отмечен меньший процент протеинов с МВ=50-65 кДа (р<0,05). В ремиссии ИМП наблюдались среди ВМП большие значения уропротеинов с МВ=110-180 кДа (р<0,02).

Причины выявленных отличий в белковом спектре мочи нельзя трактовать однозначно ввиду отсутствия спецификации идентифицируемых по МВ в настоящем исследовании уропротеинов. По-видимому, более низкие НМП с МВ=12-25 кДа в активной фазе ИМП были связаны и с меньшим числом больных с почечной локализацией воспаления, тогда как в референтной группе преобладали пациенты с ПН, атрибутом которого являются высокие мочевые концентрации β2- МГ [14] и интрелейкина-6 [15], входящие в данный подкласс белков по МВ. Высокие же протеины с МВ >50-65 кДа в периоде развернутых клинических проявлений ИМП могут быть обусловлены стимуляцией местного иммунитета с синтезом секреторного компонента (МВ=50-74 кДа) иммуноглобулина А, продукция которого обеспечивает формирование резистентности к инфицирующим уропатогенам [16].

В целях объективизации влияния степени ПМР на изучаемые показатели сравнивались группы детей с равной долей РН имеющие только либо ПМР 2 (n=12), либо ПМР 3 (n=10), так как более легкие или тяжелые его варианты значительно отличались  по наличию нефросклероза. Различий в основных классах уропротеинов не выявлено. У пациентов с ПМР 3 отмечались более высокие значения НМП с МВ >25-50 кДа (р<0,05) и с МВ>50-65 кДа (р<0,05), а среди СМП белки с МВ 80-110 кДа были достоверно ниже, что может найти объяснение в нераспознанности в данной группе с помощью визуализирующих технологий скрытых участков нефросклероза, для которых, по результатам настоящей работы, характерен указанный дисбаланс уропротеинов.

Селективная оценка уропротеина с МВ 92 кДа (предположительно белка Тамма ― Хорсфалла) показала почти 3-х кратно большую частоту его повышенных значений (особенно выраженное в мг/л) при ПМР без нефросклероза (25,0%). Средние величины данного белка были самыми высокими при неосложненном ПМР (р<0,00001), незначительно снижались при легкой РН (р>0,05), все еще достоверно отличались от нормы (р<0,01) а в случае тяжелой РН не превышали показателей здоровых детей (р>0,05). Отсутствие увеличения уропротеина с МВ=92 кДа при РН особенно было заметным в активном периоде ИМП (р>0,05), в ремиссии отмечено нарастание только его абсолютных значений (р<0,001). У детей без нефросклероза повышенные значения белка (р<0,001) не зависели от активности ИМП (р>0,1).

Установленные изменения в экскреции с мочой уропротеина с МВ 92 кДа (предположительно белка Тамма ― Хорсфалла) возможно связаны с патогенезом РН, особенно при тяжелом рубцово-склеротическом процессе, характеризующимся наиболее низкими показателями и повреждением именно тех отделов нефрона, где происходит синтез данного белка [17]. Указанное предположение подтверждают исследования, установленные подобные закономерности при тубулярных дисфункциях у детей с диабетической нефропатией [18].

Таким образом, проведенные исследования показали, что уже на ранних стадиях РН белковый спектр мочи характеризуется наиболее яркой особенностью в виде нарастания доли НМП и их количественных показателей связанного с повреждением проксимальных канальцев в виде снижения реабсорбции этих белков. Подобный канальцевый характер протеинурии присущ РН [19]. Нарастающие ВМП, достигающие максимума при тяжелой РН, обусловлены тубулярной дисфункцией с выходом продуктов клеточной деградации ― N-ацетилглюкозаминидазы и антигена щеточной каемки [20, 21].

Особенности уропротеинограммы дают возможность не только проследить последовательность патогенетических событий в нефроне. Они обладают также значимой диагностической ценностью в виде дополнительных критериев развития нефросклероза даже в тех случаях, когда экскреция общего белка не выходит за пределы нормы. В частности, при повышении мочевых уровней протеинов, особенно низкомолекулярных (изолированно или в сочетании с другими) возникают весьма веские подозрения на наличие нефросклероза, что может служить ранним маркером РН независимо от активности ИМП и степени ПМР. Динамическое исследование уропротеинограммы позволяет мониторировать течение заболевания и прогнозировать его исходы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tej K. Mattoo. Adv Chronic Kidney Dis. Author manuscript; available in PMC 2012 September 1. Published in final edited form as: Adv Chronic Kidney Dis. ― 2011 September. ― 18 (5): ― P. 348-354. doi: 10.1053/j.ackd.2011.07.006.
2. Doganis D., Siafas K., Mavrikou M., et al. Does early treatment of urinary tract infection prevent renal damage? // Pediatrics. ― ― 120. ― P. e922-8.
3. Ismaili K., Hall M., Piepsz A., et al. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study // The Journal of pediatrics. ― ― 148. ― P. 222-7.
4. Butler A.M. Chronic pyelonephritis and arterial hypertension // The Journal of clinical investigation. ― ― 16. ― P. 889-97.
5. Simoes e Silva A.C., Silva J.M.P., Diniz J.S.S., et al. Risk of hypertension in primary vesicoureteral reflux // Pediatric nephrology (Berlin, Germany). ― ― 22. ― P. 459-62.
6. Hinchliffe S.A., Kreczy A., Ciftci A.O., et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in children with reflux nephropathy // Pediatr. Pathol. ― ― 14. ― P. 327-38.
7. Lee R.S. Biomarkers for pediatric urological disease // Current Opinion in Urology. ― ― 19 (4). ― P. 397-401.
8. Mesrobian H.G.O., Mitchell M.E., See W.A., et al. Candidate urinary biomarker discovery in ureteropelvic junction obstruction: a proteomic approach // Journal of Urology. ― ― 184 (2). ― P. 709-714.
9. Almodhen F., Loutochin O., Capolicchio J.P., et al. The role of bladder urine transforming growth factor — β 1 concentrations in diagnosis and management of unilateral prenatal hydronephrosis // Journal of Urology. ― ― 182 (1). ― P. 292-298.
10. Borish L.C., Steinke J.W. Cytokines and chemokines // Journal of Allergy and Clinical Immunology. ― ― 111 (2). ― P. S460-S475.
11. Богданова Н.А. Диагностическое значение нарушения парциальных функций почек у детей с пузырно—мочеточниковым рефлюксом: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― М., 2008. ― С. 16.
12. Hinchliffe S.A., Chan Y.F., Jones N., Chan Y.F., Judd B.A. Renal hypoplasia and postnatal acquired cortical loss in children with vesicoureteral reflux // Br. J. Urol. ― ― 78 (5). ― P. 454-459.
13. Kaminska A., Jang A., Olszewski S. Beta-2 microglobulinuria in children with vesicoureteral reflux and recurrent urinary tract infections // Pol. Merturiusz Lek. ― ― 46 (8). ― P. 240-241.
14. Кириллов В.И., Богданова Н.А., Никитина С.Ю. Диагностическая значимость определения цитокинов мочи при заболевниях мочевой системы у детей // Росс. вестник перинат и педиатрии. ― ― 61 (5). ― С. 82-88.
15. Nayir A., Emre S., Sirin A., Alpay H., Tanman F. Lincrease of IgA secretory component concentration in the urine after vaccination with inactivated uropatogenic bacteria (Abstr.) // Pediatr. Nephrol. ― ―7. ― P. 41.
16. Zager R.A., Cofran R.S., Hoger J.R. Pathologic localization of Tamm ― Horrsfall protein depositsinduced by ureteral obstruction in mice // Clin. Immunal. Immunopathol. ― ― 47 (1). ― P. 47-61.
17. Miltenyi M. The early phase of diabetic nephropathy: metabolism dependent tubular disfunction impairment (Abstr.) // Pediatr. Nephrol. ― ― 6 (6). ― C. 125.
18. Garin E.N., Campus A., Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of current concepts // Pediatr. Nephrol. ― ― Vol. 126, №31. ― P. 249-256.
19. Ginevri F., Mutti A., Chiggeri G.M. et al. Urinary excretion of brush-border antigens and other proteins in children with vesico-ureteral reflux // Pediatr. Nephrol. ― ― Vol. 6, №1. ― P. 30-32.
20. Barrat T.M., Avner E.D., Harmon W.E. Pediatr.Nephrology: 4-th edt. ― USA, 1999. ― 347 p.
21. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г. Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей. ― Издательство «Медицина», 2005. ― 96 с.

REFERENCES

1. Tej K. Mattoo. Adv Chronic Kidney Dis. Author manuscript; available in PMC 2012 September 1. Published in final edited form as: Adv Chronic Kidney Dis. 2011, September. 18 (5): 348-354. doi: 10.1053/j.ackd.2011.07.006.
2. Doganis D., Siafas K., Mavrikou M., et al. Does early treatment of urinary tract infection prevent renal damage? Pediatrics, 2007, 120, pp. e922-8.
3. Ismaili K., Hall M., Piepsz A., et al. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. The Journal of pediatrics, 2006, 148, pp. 222-7.
4. Butler A.M. Chronic pyelonephritis and arterial hypertension. The Journal of clinical investigation, 1937, 16, pp. 889-97.
5. Simoes e Silva A.C., Silva J.M.P., Diniz J.S.S., et al. Risk of hypertension in primary vesicoureteral reflux. Pediatric nephrology (Berlin, Germany), 2007, 22, pp. 459-62.
6. Hinchliffe S.A., Kreczy A., Ciftci A.O., et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in children with reflux nephropathy. Pathol., 1994, 14, pp. 327-38.
7. Lee R.S. Biomarkers for pediatric urological disease. Current Opinion in Urology, 2009, 19 (4), 397-401.
8. Mesrobian H.G.O., Mitchell M.E., See W.A., et al. Candidate urinary biomarker discovery in ureteropelvic junction obstruction: a proteomic approach. Journal of Urology, 2010, 184 (2), pp. 709-714.
9. Almodhen F., Loutochin O., Capolicchio J.P., et al. The role of bladder urine transforming growth factor — β 1 concentrations in diagnosis and management of unilateral prenatal hydronephrosis. Journal of Urology, 2009, 182 (1), pp. 292-298.
10. Borish L.C., Steinke J.W. Cytokines and chemokines. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2003, 111 (2), pp. S460-S475.11. Bogdanova N.A. Diagnosticheskoe znachenie narusheniya partsial’nykh funktsiy pochek u detey s puzyrno-mochetochnikovym reflyuksom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Diagnostic value of impaired partial functions of the kidneys in children with vesicoureteral reflux. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Moscow, 2008. P. 16.
11. Hinchliffe S.A., Chan Y.F., Jones N., Chan Y.F., Judd B.A. Renal hypoplasia and postnatal acquired cortical loss in children with vesicoureteral reflux. J. Urol, 1992, 78 (5), pp. 454-459.
12. Kaminska A., Jang A., Olszewski S. Beta-2 microglobulinuria in children with vesicoureteral reflux and recurrent urinary tract infections. Merturiusz Lek, 2000, 46 (8), pp. 240-241.
13. Kirillov V.I., Bogdanova N.A., Nikitina S.Yu. Diagnostic significance of the determination of urine cytokines in diseases of the urinary system in children. vestnik perinat i pediatrii, 2016, 61 (5), pp. 82-88 (in Russ.).
14. Nayir A., Emre S., Sirin A., Alpay H., Tanman F. Lincrease of IgA secretory component concentration in the urine after vaccination with inactivated uropatogenic bacteria (Abstr.). Nephrol, 1993,7, p. 41.
15. Zager R.A., Cofran R.S., Hoger J.R. Pathologic localization of Tamm ― Horrsfall protein depositsinduced by ureteral obstruction in mice. Immunal. Immunopathol, 1998, 47 (1), pp. 47-61.
16. Miltenyi M. The early phase of diabetic nephropathy: metabolism dependent tubular disfunction impairment (Abstr.). Nephrol, 1992, 6 (6), p. 125.
17. Garin E.N., Campus A., Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of current concepts. Nephrol, 1998, vol. 126, no. 31, pp. 249-256.
18. Ginevri F., Mutti A., Chiggeri G.M. et al. Urinary excretion of brush-border antigens and other proteins in children with vesico-ureteral reflux. Nephrol, 1992, vol. 6, no. 1, pp. 30-32.
19. Barrat T.M., Avner E.D., Harmon W.E. P Nephrology: 4-th edt. USA, 1999. 347 p.
20. Kartamysheva N.N., Chumakova O.V., Kucherenko A.G. Tubulointerstitsial’nye izmeneniya pri khronicheskikh zabolevaniyakh pochek u detey [Tubulo-interstitial changes in chronic kidney disease in children]. Izdatel’stvo “Meditsina”, 2005. 96 p.