УДК 616.832-004.2-039

Ф.А. ХАБИРОВ^1,2, Т.И. ХАЙБУЛЛИН^1,2, Е.В. ГРАНАТОВ², М.А. ЯКУПОВ², С.Р. ШАКИРЗЯНОВА²

¹Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

²Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям МЗ Республики Татарстан, 420021, г. Казань, ул. Ватутина, д. 13

Хабиров Фарит Ахатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной терапии, Руководитель РКДЦ ДЗ МЗ РТ, тел. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2572-6970

Хайбуллин Тимур Ильдусович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-5009-6683

Гранатов Евгений Валерьевич — кандидат медицинских наук, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-0589-3288

Якупов Марат Айратович — врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-5899-9847

Шакирзянова Софья Ринатовна — врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2252-2259

Цель — изучить современные публикации, посвященные прогрессирующим формам рассеянного склероза.

Материал и методы. Мы проанализировали данные 13 научных статей, опубликованные с 2008 по 2018 гг. в PubMed и журнале «Практическая медицина».

Результаты и выводы. Ремитирующее течение рассеянного склероза (РС) со временем трансформируется во вторично-прогрессирующее, характеризующееся постепенным усугублением необратимого неврологического дефицита вне связи с обострениями. У 8-10% пациентов, заболевание изначально имеет прогрессирующие течение (первично-прогрессирующий РС). Именно прогрессирующие формы РС вносят основной вклад в инвалидизацию пациента. Несмотря на большое количество средств патогенетической терапии РС, доступных в настоящее время, лечение пациентов с прогрессирующими формами заболевания остается нерешенной задачей. По-прежнему важнейшее значение в лечении пациентов с прогрессирующими формами РС занимают симптоматическая терапия и нейрореабилитация.

Ключевые слова: вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз, перспективные препараты.

(Для цитирования: Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В., Якупов М.А., Шакирзянова С.Р. Прогрессирующие формы рассеянного склероза. Практическая медицина. 2018)

F.A. KHABIROV^1,2, T.I. KHAYBULLIN^1,2, E.V. GRANATOV², M.A. YAKUPOV², S.R. SHAKIRZANOVA²

¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., 420012 Kazan, Russian Federation

²Republic Clinical-diagnostic Center for Demyelinating Diseases, 13 Vatutin Str., Kazan, Russian Federation, 420021

 Progressive forms of multiple sclerosis

 Khabirov F.A. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Neurology Department, Head of the RCDCDS, tel. (843)278-97-28, e-mail: Farit.Н[email protected], ORCID ID: 0000-0002-2572-6970

Khaybullin T.I. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology and Manual Therapy, neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-5009-6683

Granatov E.V. — PhD (medicine), neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-0589-3288

Yakupov M.A. — neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-5899-9847

Shakirzanova S.R. — neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2252-2259

Objective ― to explore modern publications on progressive forms of multiple sclerosis.

Material and methods. We have analyzed data of 13 scientific articles published from 2008 to 2018 in PubMed and «Practical Medicine» journal.

Results and conclusions. The remitting course of multiple sclerosis (MS) is transformed over time into a secondary progressive course characterized by gradual deterioration of the neurological deficit regardless of exacerbations. In 8-10% of patients, the disease initially has a progressive course (primary progressive MS). The progressive forms of MS make the main contribution to patient disability. Despite a large number of available pathogenetic means for MS, treatment of patients with progressive forms of the disease remains an unsolved task. The most significant means of treatment of patients with progressive forms of MS are symptomatic therapy and neurorehabilitation.

Key words: secondary progressive multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, perspective drugs.

(For citation: Khabirov F.A., Khaybullin T.I., Granatov E.V., Yakupov M.A., Shakirzanova S.R. Progressive forms of multiple sclerosis. Practical Medicine. 2018)

Варианты прогрессирующего течения рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — заболевание, отличающееся патогенетическим полиморфизмом, что обуславливает различие клинической картины и течения болезни не только среди различных больных, но даже у одного индивидуума. В дебюте в 80-90% случаев течение РС характеризуется ремитирующим течением, то есть эпизоды обострения (наличия острой/подострой очаговой неврологической симптоматики) сменяются периодами ремиссии (полный или частный регресс симптомов обострения). В период обострения для РС характерно развитие как поражения одного участка ЦНС (например, межъядерная офтальмоплегия вследствие поражения моста), так и симптоматики вследствие рассеянного в пространстве многоочагового поражения (например, сочетание миелита с полушарным поражением). На МРТ при РС характерно сочетание и динамичное появление контрастируемых и неконтрастируемых очагов демиелинизации в головном и спинном мозге [1, 2].

Со временем (в среднем через 5-15 лет в зависимости от получаемого лечения) ремитирующее течение РС трансформируется во вторично-прогрессирующее, характеризующееся постепенным усугублением необратимого неврологического дефицита вне связи с обострениями. В таких случаях у больных, например, начинает неуклонно нарастать слабость в ногах в сочетании с тазовыми расстройствами вследствие прогрессирующей многоочаговой миелопатии. По данным МРТ головного мозга наблюдается прогрессирующее уменьшение объема головного мозга, очаговые изменения часто приобретают сливной характер, контрастируемые очаги появляются все реже или полностью пропадают. В целом данное течение оказывает крайне инвалидизирующее влияние на пациента, вызывая частичную, а затем и полную потерю трудоспособности и социально-бытовую дезадаптацию [2].

У 8-10% пациентов, заболевание изначально имеет прогрессирующие течение, такие формы принято называть первично-прогрессирующим РС. Данный вариант течения РС отличается постепенным и неуклонным нарастанием симптоматики (преимущественно в форме миелопатии и пирамидной симптоматики) с начальных стадий заболевания в отсутствие явных эпизодов обострения. Тем не менее, в некоторых случаях наблюдают эпизод развития манифестного обострения заболевания, после чего РС приобретает первично-прогрессирующее течение (так называемый транзиторно-прогрессирующий вариант течения РС). Первично прогрессирующая форма течения РС также отличается и своими особенностями поражения ЦНС по данным МРТ: характерно наличие достаточно мелких перивентрикулярных очагов и в спинном мозге в сочетании с диффузной атрофией головного мозга. В тоже время не характерно наличие контрастируемых очагов. Данные особенности МРТ свидетельствуют о том, что при данном варианте РС в патогенезе преобладают процессы нейродегенерации и потеря объема нервной системы [2, 3].

Именно прогрессирующие формы РС вносят основной вклад в инвалидизацию пациента в молодом и трудоспособном возрасте, являясь причиной колоссальных социально-экономических потерь. Несмотря на большое количество средств патогенетической терапии РС, доступных в настоящее время, лечение пациентов с прогрессирующими формами заболевания остается по большей части нерешенной задачей.

 Подходы к лечению прогрессирующего рассеянного склероза

Практически все патогенетические средства эффективны только при ремиттирующем течение заболевания. Возможное исключение составляют высокодозные интерфероны бета-1b, которые обладают некоторой эффективностью, но только при вторично-прогрессирующем РС с обострениями [4]. Патогенетическое лечение же первичного прогрессирующего РС вовсе до недавнего времени не было разработано.

В 2018 г. опубликованы результаты пары крупных клинических исследований оценки эффективности натализумаба (моноклональное антитело против альфа4-субъедицы интегрина человека) и синонимода (селективный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора), пролившие новые сведения об их целесообразности применения в лечении вторично-прогрессирующего РС [5, 6].

В клиническом исследовании III фазы (ASCEND, ClinicalTrials.gov, №NCT01416181) сравнивали эффективность натализумаба (производитель — компания Биоген) по сравнению с плацебо в лечении вторично-прогрессирующего РС. По результатам исследования не было отмечено эффекта терапии натализумабом по данным первичных точек — EDSS (p=0,753) и по тесту оценки скорости прохождения 25 футов T25FW (p=0,914). В то же время в группе активного лечения отмечено редуцирование прогрессирования РС по результатам теста по вставлении 9 колышков в отверстия 9HPT (p=0,001). Таким образом, лечение натализумабом не сопровождалось значимым редуцирования прогрессирования РС по данным первичных точек, в тоже время было отмечена лучшая сохранность функции верхних конечностей [5].

В клиническом исследовании III фазы (EXPAND, ClinicalTrials.gov, №NCT01665144.) сравнивали эффективность сипонимода (производитель — компания Новартис) по сравнению с плацебо в лечении вторично-прогрессирующего РС. Доля больных в группе активного лечения с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 3 месяцев оказалась значимо меньше, чем в группе плацебо (26% vs. 32%, p=0,013). Таким образом, сипонимод доказал свою эффективность в лечении вторично-прогрессирующего РС, но до настоящего времени проходит последующие стадии клинического исследования и не прошел регистрацию [6].

Ситуация в области лечения первично-прогрессирующего РС несколько поменялась с появлением анти-B-клеточных препаратов. На первом этапе клинического исследования II/III фазы (OLYMPUS, ClinicalTrials.gov №NCT00087529) получены результаты по оценки эффективности лечения первично-прогрессирующего РС ритуксимабом (химерное моноклональное антитело против CD20 производства компании Хоффманн-Ля Рош) по сравнению с плацебо. Доля больных с подтвержденным прогрессированием заболевания (первичная точка) через 96 недель в активной группе значимо не отличалась от группы плацебо (30,2% vs. 38.5%, p=0,14). Также не отмечено статистически значимых межгрупповых различий по динамике изменения объема головного мозга (p=0,62). Таким образом, терапия ритуксимабом не смогла продемонстрировать необходимую эффективность в лечение первично-прогрессирующего РС [7].

В последующем анти-CD20 моноклональное антитело новой генерации — окрелизумаб (производитель — компания Хоффманн-Ля Рош) — стал первым средством с доказанной эффективностью при лечении пациентов с первично-прогрессирующим РС. Его эффект был продемонстрирован в ходе ряда международных многоцентровых клинических исследований. По результатам крупных II и III фаз (OPERA I и II) исследований был продемонстрирован позитивный эффект терапии ремиттирующего РС (по исходам МРТ и частоте обострений), превосходящий таковой от терапии интерфероном бета-1а [8].

В последующем окрелизумаб стал первым препаратом, доказавший свою способность снижать скорость клинического и МРТ-прогрессирования у больных с первично-прогрессирующим течением РС. Так, в III фазе клинического исследования (ORATORIO, ClinicalTrials.gov №NCT01194570) у больных с первично-прогрессирующим РС отмечено достижение первичной точки эффективности: доля больных с 12-недельным подтверждением прогрессирования инвалидизации было значимо ниже в группе активного лечения, чем в группе плацебо (32,9% vs. 39,3%, p=0,03). Подобная динамика сохранялась и после 24 и 120 недельных наблюдений (p=0,04 в обоих случаях). Позитивное влияние терапии окрелизумабом выявлено и по результатам МРТ: в группе активного лечения отмечено значимое уменьшение суммарного объема Т2-очагов и снижение скорости уменьшения объема головного мозга (p<0,001 и p=0,02 соответственно) [9].

В марте 2017 г. данные результаты послужили основанием для регистрации FDA препарата окрелизумаб (Окревус^®) в качестве терапии РС, а также первого препарата для лечения первично-прогрессирующего РС и как первое моноклональное антитело для лечения вторично-прогрессирующего РС [8].

Возможность применения других средств при первично- и вторично-прогрессирующих формах РС до сих пор изучается: исследуют возможность применения при прогрессирующем РС таких средств, анти-CD52, ремиелинизирующих моноклональных антител и др.

Таким образом, в последние 5 лет наблюдается постепенное появление перспективных препаратов, доказавшие или подающие надежду на свою эффективность в терапии прогрессирующих форм РС. В то же время из-за больших расходов на разработку и оценку эффективности и безопасности рыночная стоимость новых ПИТРС остается крайне высокой. По этой причине сохраняет свою актуальной применение митоксантрона, отличающийся доступной стоимостью, у больных с высокой активностью заболевания и первыми признаками прогрессирования инвалидизации. Согласно ряда клинических исследований митоксантрон способен снижать риск прогрессирования и частоту обострений при злокачественных формах РС. При этом в ходе сравнительного исследования применение митоксантрона оказалось эффективнее и безопаснее, чем использование циклофосфамида. В тоже время длительное применение митоксантрона повышает риск развития кардиотоксичности с нарушением систолической дисфункции (у 12% пациентов обследованной выборки) и острой лейкемии (у 0,8% пациентов обследованной выборки) [10, 11, 12].

С учетом финансовой малодоступности многих перспективных препаратов и высоких рисков длительного применения митоксантрона, по-прежнему, важнейшее значение в лечении пациентов с прогрессирующими формами РС занимают симптоматическая терапия и нейрореабилитация, которая в большинстве случаев в рутинной практике становиться единственно доступным методом коррекции тяжелой инвалидизации больных с РС [13].

 ЛИТЕРАТУРА

1. Grand’Maison F., Yeung M., Morrow S.A., et al. Sequencing of high-efficacy disease-modifying therapies in multiple sclerosis: perspectives and approaches // Neural Regen Res. — 2018. — Vol. 13 (11). — P. 1871-1874. doi: 10.4103/1673-5374.239432.
2. Moccia M., de Stefano N., Barkhof F. Imaging outcome measures for progressive multiple sclerosis trials // Mult. Scler. — 2017. — Vol. 23 (12). — P. 1614-1626. doi: 10.1177/1352458517729456.
3. Попова Е.В., Бойко А.Н., Барабанова М.А., и др. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз: современное состояние проблемы своевременной постановки диагноза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2017. — T. 117, №10. — С. 35-40. doi: 10.17116/jnevro201711710235-40.
4. Melendez-Torres G.J., Auguste P., Armoiry X., et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic review and economic evaluation // Health Technol Assess. — 2017. — Vol. 21 (52). — P. 1-352. doi: 10.3310/hta21520.
5. Kapoor R., Ho P.R., Campbell N., et al. ASCEND investigators. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension // Lancet Neurol. — 2018. — Vol. 17 (5). — P. 405-415. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30069-3.
6. Kappos L., Bar-Or A., Cree B.A.C., et al. EXPAND investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study // Lancet. — 2018. — Vol. 391 (10127). — P. 1263-1273. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30475-6.
7. Hawker K., O’Connor P., Freedman M.S., et al. OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial // Ann. Neurol. — 2009. — Vol. 66 (4). — P. 460-471. doi: 10.1002/ana.21867
8. Mulero P., Midaglia L., Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy // Ther. Adv. Neurol Disord. — 2018. — 10; 11: 1756286418773025. doi: 10.1177/1756286418773025.
9. Montalban X., Hauser S.L., Kappos L., et al. ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 376 (3). — P. 209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468.
10. Martinelli Boneschi F., Vacchi L., Rovaris M., et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — May 31; (5). — CD002127. doi: 10.1002/14651858.CD0021.
11. Chartier N., Epstein J., Soudant M., et al. Clinical follow-up of 411 patients with relapsing and progressive multiple sclerosis 10 years after discontinuing mitoxantrone treatment: a real-life cohort study // Eur. J. Neurol. — 2018 Jul 11. doi: 10.1111/ene.13748.
12. Zipoli V., Portaccio E., Hakiki B., et al. Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: an open-label comparative study of efficacy and safety // J. Neurol. Sci. — 2008. — Vol. 266 (1-2). — P. 25-30.
13. Гранатов Е.В., Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., и др. Медицинская реабилитация больных рассеянным склерозом с двигательными и чувствительными нарушениями // Практическая медицина. — 2013. — №1-1 (68). — С. 165-169.

REFERENCES

1. Grand’Maison F., Yeung M., Morrow S.A., et al. Sequencing of high-efficacy disease-modifying therapies in multiple sclerosis: perspectives and approaches. Neural Regen Res, 2018, vol. 13 (11), pp. 1871-1874. doi: 10.4103/1673-5374.239432.
2. Moccia M., de Stefano N., Barkhof F. Imaging outcome measures for progressive multiple sclerosis trials. Mult. Scler, 2017, vol. 23 (12), pp. 1614-1626. doi: 10.1177/1352458517729456.
3. Popova E.V., Boyko A.N., Barabanova M.A. et al. Primary progressive sclerosis: the current state of the problem of making a timely diagnosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. Spetsvypuski, 2017, vol. 117, no. 10, pp. 35-40 (in Russ.). doi: 10.17116/jnevro201711710235-40.
4. Melendez-Torres G.J., Auguste P., Armoiry X., et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2017, vol. 21 (52), pp. 1-352. doi: 10.3310/hta21520.
5. Kapoor R., Ho P.R., Campbell N., et al. ASCEND investigators. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol, 2018, vol. 17 (5), pp. 405-415. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30069-3.
6. Kappos L., Bar-Or A., Cree B.A.C. et al. EXPAND investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet, 2018, vol. 391 (10127), pp. 1263-1273. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30475-6.
7. Hawker K., O’Connor P., Freedman M.S. et al. OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann. Neurol, 2009, vol. 66 (4), pp. 460-471. doi: 10.1002/ana.21867
8. Mulero P., Midaglia L., Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Ther. Adv. Neurol Disord, 2018, 10; 11: 1756286418773025. doi: 10.1177/1756286418773025.
9. Montalban X., Hauser S.L., Kappos L. et al. ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med, 2017, vol. 376 (3), pp. 209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468.
10. Martinelli Boneschi F., Vacchi L., Rovaris M., et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev., 2013, May 31; (5). CD002127. doi: 10.1002/14651858.CD0021.
11. Chartier N., Epstein J., Soudant M. et al. Clinical follow-up of 411 patients with relapsing and progressive multiple sclerosis 10 years after discontinuing mitoxantrone treatment: a real-life cohort study. Eur. J. Neurol., 2018, Jul 11. doi: 10.1111/ene.13748.
12. Zipoli V., Portaccio E., Hakiki B. et al. Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: an open-label comparative study of efficacy and safety. J. Neurol. Sci., 2008, vol. 266 (1-2), pp. 25-30.
13. Granatov E.V., Khabirov F.A., Khaybullin T.I. et al. Medical rehabilitation of patients with multiple sclerosis with motor and sensory disorders. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 1-1 (68), pp. 165-169 (in Russ.).