УДК 57.083.32

 В.А. МАЛИЕВСКИЙ¹, С.С. ЖУКОВ¹, Е.П. ПЕРВУШИНА², А.Ж. НУРИАХМЕТОВА², Л.Р. НУРГАЛИЕВА², Е.Д. ШАКИРЬЯНОВА², А.А. ХАСАНОВА²

 ¹ Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ г. Уфа

² Республиканская детская клиническая больница МЗ РБ, г. Уфа

 Контактная информация:

Малиевский Виктор Артурович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии

Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: +7 (347) 229-08-12, e—mail: [email protected]

Ювенильные артриты — группа наиболее часто встречающихся ревматических заболеваний у детей, с длительным прогрессирующим течением, с развитием инвалидизации [1]. В статье представлен клинический случай системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) с развитием нежелательного явления на тоцилизумаб. Представленный клинический опыт свидетельствует о высокой эффективности и безопасности канакинумаба в лечении системного варианта ЮИА у больного с большой длительностью заболевания (11 лет), рефрактерностью к комбинированной базисной противоревматической терапии и непереносимостью тоцилизумаба.

Ключевые слова: дети, ювенильный идиопатический артрит, генно-инженерные биологические препараты, аллергическая реакция.

 (Для цитирования: Малиевский В.А., Жуков С.С., Первушина Е.П., Нуриахметова А.Ж., Нургалиева Л.Р., Шакирьянова Е.Д., Хасанова А.А. Применение канакинумаба у пациента с системным вариантом ювенильного идиопатического артрита с непереносимостью тоцилизумаба (клинический случай). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 228-230)

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-228-230

V.A. MALIEVSKY^1, 2, S.S. ZHUKOV¹, E.P. PERVUSHINA², A.Zh. NURIAKHMETOVA², L.R. NURGALIEVA², E.D. SHAKIRYANOVA², A.A. KHASANOVA²

 ¹Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ufa

²Republic Children’s Clinical Hospital, Ufa

 Clinical case of kanakinumab application in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis with tocylisumab inability

Contact details:

Malievsky V.A. — MD, Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics

Address: 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450008, tel.: +7 (347) 229-08-12, e-mail: [email protected]

Juvenile arthritis is the group of the most common rheumatic diseases in children, with a long progressive course and development of disability [1]. The article presents a clinical case of systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA), complicated by resistance to a genetically engineered drug (GEBAs) — tocilizumab (TCZ). The presented clinical case shows the high efficiency and safety of canakinumab in the treatment of the systemic variant of JIA in a patient with a long duration of the disease (11 years), refractoriness to the combined basic antirheumatic therapy, and tocilizumab intolerance.
Key words: children, juvenile idiopathic arthritis, genetic engineering biological preparations, allergic reaction.

(For citation: Malievsky V.A., Zhukov S.S., Pervushina E.P., Nuriakhmetova A.Zh., Nurgalieva L.R., Shakiryanova E.D., Khasanova A.A. Clinical case of kanakinumab application in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis with tocylisumab inability. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 228-230)

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из наиболее часто встречающихся хронических ревматических заболеваний у детей с длительным течением и высокой вероятностью инвалидизации [1]. Наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным вариантом ЮИА является системный артрит, распространенность которого составляет 0,4–0,8 на 100 тыс. детей в возрасте до 16 лет, а удельный вес в структуре ЮИА 5–15% [2, 3]. Системный вариант ЮИА характеризуется прогрессирующим течением, что приводит к развитию суставных и экстраартикулярных осложнений, которые могут привести к развитию жизнеугрожающих состояний, что диктует необходимость проведения активной противоревматической терапии, включая генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Одним из разрешенных к применению ГИБП является тоцилизумаб, продемонстрировавший свою высокую эффективность в многоцентровом исследовании по эффективности и безопасности ТЦЗ (TENDER) [4]. В то же время у 33% пациентов имелись нежелательные явления, включая инфузионные и аллергические реакции. В последние годы в арсенал детского ревматолога вошел канакинумаб, эффективность и безопасность которого также была показана в многоцентровых клинических исследованиях [5–8].

Описание клинического случая

Пациент С., 17 лет, болен с ноября 2004 г., когда появились лихорадка до 39 °C, мелкопятнистая сыпь, увеличение и болезненность периферических лимфатических узлов, боли и припухлость в коленных, локтевых суставах. Впервые находился на лечении в РДКБ в январе 2005 г., где отмечалось повышение острофазных белков, лейкоцитоз до 17,0 х 10⁹/л, повышение СОЭ до 65 мм/ч. Был установлен диагноз: ювенильный артрит с системным началом. На фоне терапии (преднизолон 10 мг/сут., нимесулид 50 мг/сут., метотрексат 5 мг/нед.) была достигнута клинико-лабораторная ремиссия, в связи с чем доза преднизолона была постепенно снижена до 5 мг/сут., а в июне 2005 г. прием препарата был прекращен.

В октябре 2005 г. развилось обострение заболевания: появились боли и припухлость коленных и локтевых суставах, лихорадка, повышение СОЭ до 50 мм/ч. Доза метотрексата была увеличена до 7,5 мг/нед., возобновлен прием метилпреднизолона в дозе 8 мг/сут. Отмечалась положительная динамика, однако сохранялась минимальная активность воспалительного процесса. Учитывая недостаточную эффективность метотрексата и метилпреднизолона, с декабря 2006 г. был назначен циклоспорин А 50 мг/сут. с положительной динамикой и достижением ремиссии. При повторной попытке отмены преднизолона на фоне приема стабильных доз метотрексата и циклоспорина А развилось обострение заболевания в апреле 2007 г. В дальнейшем больной продолжал принимать метотрексат и циклоспорин, но при попытке снижения дозы метилпреднизолона развивались обострения заболевания, в связи с чем была назначена ежемесячная пульс-терапия метотрексатом в дозе 20 мг и увеличена доза циклоспорина А до 75 мг/сут. На фоне комбинированной противоревматической терапии была достигнута ремиссия (в январе 2012 г. циклоспорин А и метилпреднизолон были отменены).

Очередное обострение заболевания с системными и суставными проявлениями развилось в июне 2013 г. после переохлаждения. В анализах крови отмечалось увеличение показателей СОЭ до 55 мм/ч и С-реактивного белка до 184 мг/л, присоединились явления миокардита, пневмонита. Проводилось лечение: метотрексат 10 мг/нед., метилпреднизолон 8 мг/сут. внутрь, пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 600 мг № 3. Учитывая высокую активность заболевания, был назначен тоцилизумаб. После первого введения тоцилизумаба отмечалась положительная динамика: были купированы системные и суставные проявления заболевания с сохранением утренней скованности в коленных, локтевых суставах, но при повторных введениях препарата через 2 и 4 недели развилась инфузионная реакция, проявляющаяся одышкой, тахикардией, болью в грудной клетке, купированная введением преднизолона и хлоропирамина. Применение тоцилизумаба было прекращено. Тем не менее на фоне приема метотрексата, метилпреднизолона состояние больного оставалось удовлетворительным, активных системных и суставных проявлений не было.

В январе 2015 г. развилось тяжелое обострение, характеризующееся лихорадкой, активными системными проявлениями и полиартикулярным суставным синдром с выраженной активностью воспалительного процесса. С 2 по 27 марта 2015 г. находился на лечении в детском отделении ФГБНУ НИИР имени В.А. Насоновой. В связи с сохраняющейся высокой клинико-лабораторной активностью, персистирующей лихорадкой, высоким риском развития вторичного амилоидоза, легочной гипертензии, преобладания в клинической картине заболевания системных проявлений, предшествующей инфузионной реакцией на тоцилизумаб было принято решение о назначении ГИБП 2-й линии — канакинумаба. На фоне терапия канакинумабом в дозе 150 мг каждые 4 недели системные и суставные проявления, активность воспалительного процесса были купированы. После выписки продолжал получать канакинумаб 150 мг каждые 4 недели, метотрексат, метилпреднизолон с постепенным снижением дозы до 4 мг/сутки внутрь. На фоне данной терапии на протяжении 4 лет сохраняется стойкая клинико-лабораторная ремиссия, на фоне которой интервал между введениями канакинумаба с 4 недель был увеличен до 6 недель.

Выводы

Больной страдает системным вариантом ювенильного идиопатического артрита с персистирующим течением, это требует постоянного приема базисных противоревматических препаратов и глюкокортикоидов. Каждая попытка отмены глюкокортикоидов сопровождалась развитием обострений с нарастанием степени активности, присоединением новых системных проявлений при очередном обострении, что требовало эскалации доз противоревматических препаратов. Проведение терапии тоцилизумабом позволило купировать очередное обострение, несмотря на ее преждевременное прекращение из-за развития нежелательных явлений, однако эффект оказался непродолжительным. Применение канакинумаба позволило достичь стойкой ремиссии заболевания с практически полным восстановлением функциональной способности. Каких-либо нежелательных явлений на протяжении всего периода лечения препаратом не было зарегистрировано. Данный клинический опыт свидетельствует о высокой эффективности и безопасности канакинумаба в лечении системного варианта ЮИА с большой длительностью заболевания (11 лет), рефрактерностью к комбинированной базисной терапии и непереносимостью тоцилизумаба.

Малиевский В.А. https://orcid.org/0000-0003-0522-7442

Жуков С.С. https://orcid.org/0000-0001-8108-0775

ЛИТЕРАТУРА

1. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P., Baum J., Glass D.N., Goldenberg J., He X., Maldonado-Cocco J., Orozco-Alcala J., Prieur A.M., Suarez-Almazor M.E., Woo P. International League of Assotiations Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31 (2). — P. 390–392.
2. Алексеева Е.И., Ломакина О.Л., Валиева С.И., Бзарова Т.М. Обзор международных регистров пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2017. — № 16 (1). — С. 18–23. doi: 10.15690/vsp.v16i1.1690
3. Малиевский В.А. Ювенильные артриты: эпидемиология, медико-социальные и экономические последствия, качество жизни: автореф. дисс. … д-ра. мед. наук. — М., 2006. — 38 с.
4. De Benedetti F., Ruperto N., Brunner H. et al. A6: tapering and with drawal of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in inactive disease: results from an alternative dosing regimen in the TENDER Study // Arthritis Rheum. — 2014. — Vol. 66. — P. S8–9. doi: 10.1002/art.38417
5. Ruperto N., Brunner H., Horneff G. Efficacy and safety of canakinumab, a long acting fully human anti-Interleukin-1b antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features: results from a phase III study // Pediatr. Rheumatol. — 2011. — Vol. 9 (1). — P. 21.
6. Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P., Constantin T., Wulffraat N., Horneff G. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 367 (25). — P. 2396–2406.
7. Wulffraat N., Ruperto, N., Brunner, H., Oliveira, S. Canakinumab treatment shows maintained efficacy in systemic juvenile idiopathic arthritis patients // Pediatr. Rheumatol. — 2014. — Vol. 12 (1). — P. 68.
8. Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P., Constantin T., Wulffraat N.M. Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials // Ann Rheum Dis. — 2018, Dec. — Vol. 77 (12). — P. 1710–1719.

REFERENCES

1. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P., Baum J., Glass D.N., Goldenberg J., He X., Maldonado-Cocco J., Orozco-Alcala J., Prieur A.M., Suarez-Almazor M.E., Woo P. International League of Assotiations Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J. Rheumatol, 2004, vol. 31 (2), pp. 390–392.
2. Alekseeva E.I., Lomakina O.L., Valieva S.I., Bzarova T.M. Review of international registries of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2017, no. 16 (1), pp. 18–23 (in Russ.). doi: 10.15690/vsp.v16i1.1690
3. Malievskiy V.A. Yuvenil’nye artrity: epidemiologiya, mediko-sotsial’nye i ekonomicheskie posledstviya, kachestvo zhizni: avtoref. diss. … d-ra. med. nauk [Juvenile arthritis: epidemiology, medical, social and economic consequences, quality of life. Synopsis of dis. Dr med. sciences]. Moscow, 2006. 38 p.
4. De Benedetti F., Ruperto N., Brunner H. et al. A6: tapering and with drawal of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in inactive disease: results from an alternative dosing regimen in the TENDER Study. Arthritis Rheum, 2014, vol. 66, pp. S8–9. doi: 10.1002/art.38417
5. Ruperto N., Brunner H., Horneff G. Efficacy and safety of canakinumab, a long acting fully human anti-Interleukin-1b antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features: results from a phase III study. Pediatr. Rheumatol, 2011, vol. 9 (1), p. 21.
6. Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P., Constantin T., Wulffraat N., Horneff G. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N. Engl. J. Med, 2012, vol. 367 (25), pp. 2396–2406.
7. Wulffraat N., Ruperto, N., Brunner, H., Oliveira, S. Canakinumab treatment shows maintained efficacy in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Pediatr. Rheumatol, 2014, vol. 12 (1), p. 68.
8. Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P., Constantin T., Wulffraat N.M. Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Ann Rheum Dis, 2018, Dec, vol. 77 (12), pp. 1710–1719.