УДК 577.161.22

И.Н. ЗАХАРОВА¹, Л.Я. КЛИМОВ², С.В. МАЛЬЦЕВ³, С.И. МАЛЯВСКАЯ⁴, В.А. КУРЬЯНИНОВА², С.В. ДОЛБНЯ², И.В. ВАХЛОВА⁵, О.А. ГРОМОВА⁶, Е.Б. РОМАНЦОВА⁷, Ф.П. РОМАНЮК⁸, Т.А. ШУМАТОВА⁹, А.Н. КАСЬЯНОВА², А.В. ЯГУПОВА², Д.В. БОБРЫШЕВ², Е.А. СОЛОВЬЕВА¹, Е.Ю. КОРОЛЕВА¹, Н.Г. СУГЯН¹, М.В. МОЗЖУХИНА¹, А.М. ЗАКИРОВА³, Е.В. ГОЛЫШЕВА⁴

 ¹ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва

² Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ

³ Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ

⁴ Северный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Архангельск

⁵ Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург

⁶ Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ

⁷ Амурская государственная медицинская академия МЗ РФ, г. Благовещенск

⁸ Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

⁹ Тихоокеанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Владивосток

Захарова Ирина Николаевна – доктор медицинских  наук, профессор, заслуженный врач РФ,  заведующая кафедрой педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел. (499) 252-21-04, e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru

В статье изложены современные данные о  роли витамина  D в организме – его костных и внескелетных  эффектах. Подчеркнуто, что в связи с новыми представлениями о   широком влиянии витамина D на метаболизм, назрела необходимость разработки Национальной программы по профилактике и лечению гиповитаминоза D у детей и подростков.   Представленный     в статье анализ  и полученные результаты  являются   итогом работы, проводившейся в  региональных центрах    разных  Федеральных округов РФ  в  рамках фармако-эпидемиологического исследования РОDНИЧОК.  Всего обследованы 832 ребенка первых трех лет жизни.  У всех детей  оценивались показатели фосфорно-кальциевого обмена и обеспеченность витамином D по уровню 25(ОН)D сыворотки    крови.  У 60 % детей раннего возраста установлены недостаточность и дефицит витамина D.  У детей   первого, второго и, особенно, третьего года жизни наблюдается прогрессирующее снижение уровня 25(ОН)D. У детей  раннего возраста невозможно достичь адекватной обеспеченности витамином D без получения пероральных препаратов холекальциферола.  На основании проведённых исследований эксперты, участвовавшие в разработке Национальной программы, предложили   схему профилактики гиповитаминоза D у детей в Российской Федерации   с использованием 1000 МЕ- 1500 МЕ холекальциферола.

Ключевые слова: витамин D, дети раннего возраста, дефицит витамина D, профилактика  гиповитаминоза D.

I.N. ZAKHAROVA¹, L.Yа. KLIMOV², S.V. MALTSEV³, S.I. MALYAVSKAYA⁴, V.I. KURYANINOVA², S.V. DOLBNYA², I.V. VAKHLOVA⁵, O.A. GROMOVA⁶, E.B. ROMANTSOVA⁷, F.P. ROMANYUK⁸, T.A. SHUMATOVA⁹, A.N. KASYANOVA², A.V. YAGUPOVA², D.V. BOBRYSHEV², E.A. SOLOVJEVA¹, E.Yu. KOROLEVA¹, N.G. SUGYAN¹, M.V. MOZZHUKHINA¹, A.M. ZAKIROVA³, E.V. GOLYSHEVA⁴

SECURITY OF VITAMIN D AND CORRECTION OF ITS INSUFFICIENCY IN CHILDREN OF EARLY AGE IN THE RUSSIAN FEDERATION
(FRAGMENT OF THE NATIONAL PROGRAM)

¹Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

²Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

³Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the RMACPE MOH Russia

⁴ Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Arkhangelsk

⁵ Ural Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ekaterinburg

⁶ Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

⁷ Amur State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Blagoveshchensk

⁸ North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg

⁹ Pacific State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Vladivostok

For correspondence:

Zakharova I.N. – D. Med. Sc., Professor, Honored Doctor the Russian Federation, Head of the Department of Pediatrics of the Russian Medical Academy of Continuous Post-graduate training, 2/1 Barrikadnaya Str., 125993, Moscow, tel. (499) 252-21-04, e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru

The article presents the modern data about the vitamin D role in an organism – its bone and extra-skeletal effects. It is marked that the appearance of new conceptions about the broad influence of vitamin D on metabolism have led to the necessity to elaborate a National program for prevention and treatment of D hypovitaminosis in children and adolescents. The analysis and results presented in the article are the outcome of the work which has been carried out in regional centers of various federal regions within the frameworks of pharmacological-epidemiological research project RODNICHOK. The total of 832 children of the first three years of life have been monitored. In all children, the indicators of phosphor-calcium metabolism and provision with vitamin D by the 25(ОН)D level in blood serum were determined. In 60% of children, insufficiency and deficit of vitamin D were found. In children of the first, second, and especially third years of life, we observed the progressing decrease of 25(ОН)D level. In young children, it is impossible to achieve the adequate provision with vitamin D without peroral intake of cholecalciferol. Basing on the research results, the experts participating in elaboration of the National program proposed a scheme of D hypovitaminosis prevention in childrenin the Russian Federation with the use of 1000 МЕ — 1500 МЕ of cholecalciferol.

 Key words: vitamin D, young children, deficit of vitamin D, D hypovitaminosis prevention.

За последние десятилетия знания о роли витамина D в организме человека претерпели существенные изменения, при этом в научном сообществе достигнут консенсус в отношении того, что витамин D не является витамином в классическом понимании этого термина, а представляет собой стероидный прегормон, который в организме в процессе двухступенчатой ферментативной трансформации превращается в биологически активные метаболиты, влияющие на различные органы и ткани посредством геномных и негеномных эффектов [1, 2, 3, 4].

Доказано, что значение витамина-гормона D для организма человека заключается не только в его влиянии на процессы формирования костной системы, но и в разнообразных внекостных (некальциемических) эффектах. Согласно современным представлениям, дефицит витамина D связан с повышенным риском развития сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий, острого инфаркта миокарда, различных форм рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, снижением иммунной защиты организма и повышением уровня смертности [5, 6, 7, 8, 9].

Российская Федерация относится к числу тех регионов мира, территория которых находится к зоне высокого риска формирования дефицита витамина D и обусловленных им последствий [10, 11, 12, 13]. Именно поэтому Российская педиатрическая школа на протяжении всего XX века интенсивно занималась изучением рахита, результатом чего можно считать существенное сокращение его частоты у детей раннего возраста, достигнутое к 70–80-м годам прошлого столетия, благодаря созданию вполне эффективной системы профилактики и лечения [14, 15].

В то же время расширение представлений о витамине D и создание в мире многочисленных национальных, наднациональных и глобальных рекомендаций по профилактике и лечению его дефицита, которые затрагивают, отнюдь не только первый год жизни, поставило перед российским педиатрическим сообществом задачу разработки Национальной программы по профилактике и лечению гиповитаминоза D у детей и подростков [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22].

В основу разработки Национальной программы, которая была представлена на прошедшем в феврале 2017 г. XVIII Съезде педиатров России, положены результаты нескольких исследовательских групп (Москва, Казань, Архангельск, Екатеринбург, Санкт-Петербург, Ставрополь, Благовещенск, Владивосток и др.), работавших в рамках единого протокола обследования детей [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30].

Материал и методы исследования. Представленный в настоящей работе анализ выполнен в рамках фармако-эпидемиологического исследования РОDНИЧОК, проводившегося в Российской Федерации в осенне-весеннем периоде года с ноября 2013 г. до декабря 2016 г. Ведущими региональными центрами исследования являлись города Северо-Западного, Центрального, Приволжского, Северо-Кавказского, Уральского и Дальневосточного Федеральных округов. Обследованные различных регионов России были объединены в общую репрезентативную выборку, поскольку, по результатам многочисленных российских исследований, обеспеченность детей витамином D несущественно зависит от широты региона проживания [23].

Дизайн исследования

Исследование проводилось в два этапа: на первом этапе выполнено поперечное (одномоментное) исследование, на втором — когортное проспективное исследование.

Обследованы 832 ребенка первых трех лет жизни, из которых 331 (39,8 %) — в возрасте от 1 до 6 месяцев, 267 (32,0 %) — от 6 до 12 месяцев, 117 (14,1 %) детей второго года, 117 (14,1 %) третьего года жизни.

Схема первого этапа исследования представлена на рис. 1. У всех обследованных пациентов анализировалось влияние предшествующей забору крови медикаментозной дотации препаратами холекальциферола на обеспеченность витамином D. На первом году жизни из 598 обследованных фармакологическая профилактика рахита и недостаточности витамина D проводилась 424 детям (70,9 %), из 117 детей в возрасте от 1 до 2 лет витамин D получали 60 (51,3 %), а из 117 детей в возрасте от 2 до 3 лет — только 23 (19,7 %) ребенка.

Доза препаратов холекальциферола у 311 (61,4 %) детей составляла 500 МЕ/сутки, у 147 (29,0 %) детей — 1000 МЕ/сутки, у 27 (5,3 %) пациентов — 1500 МЕ/сутки и у 22 (4,3 %) — 2000 МЕ/сутки.

 Рисунок 1. Схема распределения детей на первом этапе исследования (ГВ — грудное вскармливание, ИВ — искусственное вскармливание)

Дети, получающие адаптированные молочные смеси, которые используются в питании российских детей в основном в течение первых 12 месяцев жизни, имеют дополнительный энтеральный источник холекальциферола. Исходя из этого, для анализа влияния на обеспеченность витамином D вида вскармливания и дотации витаминсодержащими препаратами, дети первого года жизни были разделены на отдельные подгруппы.

Во втором этапе исследования принимали участие 384 ребенка. Участникам исследования предлагалось применять препараты холекальциферола в течение 30 дней. Доза витамина D назначалась дифференцировано в зависимости от исходного показателя кальцидиола: при уровне 25(ОН)D сыворотки менее 10 нг/мл — 4000 МЕ/сутки, от 10 до 19 нг/мл — 3000 МЕ/сутки, при уровне от 20 до 29 нг/мл — 2000 МЕ/сутки, при уровне более 30 нг/мл — профилактическая доза 1000 МЕ/сутки. После 30 дней приема препарата витамина D проводилось контрольное лабораторное обследование (рис. 2).

Рисунок 2. Схема второго этапа исследования

Во всех случаях на втором этапе исследования в качестве препарата витамина D применялся водный раствор холекальциферола (500 МЕ в капле) («Аквадетрим»; Медана Фарма, Польша).

Критерии соответствия

Критериями включения детей в исследование являлись: возраст от 1 до 36 месяцев, удовлетворительное состояние на момент исследования, возможность взятия крови, согласие родителей на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие у детей генетических синдромов и нарушений психического развития, активного рахита, нарушения печеночной и/или почечной функции, ЗВУР/гипотрофия 2–3-й степени, наличие синдрома мальабсорбции.

Определение содержания 25(ОН)D. Оценка обеспеченности детей витамином D проводилась на основании определения уровня кальцидиола (25(ОН)D) сыворотки крови методом конкурентного хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA), выполненного в лаборатории научного центра «ЭФиС» (г. Москва). Оценку результатов обеспеченности витамином D осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит — уровень 25(ОН)D менее 20 нг/мл; недостаточность — 21–29 нг/мл; нормальное содержание — 30–100 нг/мл, уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточность витамина D [31, 32, 33].

Этическая экспертиза

Письменное информированное согласие было получено от родителей каждого ребенка. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава России.

Статистический анализ

Необходимый размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ AtteStat, STATISTICA v.10.0 (StatSoft Inc., США). Для выяснения типа распределения данных использовали критерий Шапиро-Уилка. Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (M) и ошибку средней арифметической величины (m). Для непараметрических количественных данных определяли медиану (Ме), а также 25-й и 75-й квартили (25Q-75Q).

В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий при анализе количественных параметрических данных использовали t-критерий Стьюдента, при аномальном распределении в группах с количественными непараметрическими данными — использовались U-критерий Манна-Уитни. Для выявления статистической значимости различий между качественными данными использовали критерий Пирсона (χ²) с поправками для малых выборок и точный критерий Фишера (если один из показателей был менее 4, а общее число показателей менее 30). Для оценки связи между показателями использовали коэффициенты парной корреляции Пирсона (r) и Кендалла. Различия считались статистически значимыми при р≤0,05 [34].

 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ факторов, влияющих на исходную обеспеченность детей раннего возраста витамином D. Уровень 25(ОН)D у детей первых трех лет жизни в Российской Федерации составляет 26,0 [16,2–37,5] нг/мл. Достаточный уровень обеспеченности витамином D имеют лишь 333 (40,0 %) ребенка, недостаточность — 195 (23,4 %), дефицит выявлен у 296 (35,6 %) пациентов. У 8 (1,0 %) детей первых трех лет жизни уровень кальцидиола сыворотки находился в диапазоне от 100 до 150 нг/мл, однако ни в одном случае клинических признаков гипервитаминоза D выявлено не было.

Рисунок 3. Уровень исходной обеспеченности витамином D детей первых трех лет жизни в Российской Федерации

Медиана кальцидиола у детей первого года жизни составила 28,7 [17,6–40,9] нг/мл, причем уровень 33,2 [21,2–44,2] нг/мл, достигнутый во втором полугодии, превосходит показатель 25,7 [14,6–37,4] нг/мл детей первого полугодия (p<0,001). В дальнейшем показатель кальцидиола неуклонно снижается, у детей второго года жизни — 24,1 [16,2–32,3] нг/мл, в возрасте от двух до трех лет — 18,4 [11,4–25,0] нг/мл (p<0,001). Уровень 25(ОН)D сыворотки крови отрицательно коррелирует с возрастом детей (r= -0,17, p<0,0001).

 Рисунок 4.

Содержание кальцидиола сыворотки у детей в зависимости от возраста

При отсутствии медикаментозной профилактики гиповитаминоза D основным источником холекальциферола у детей первого года жизни является грудное молоко или молочные смеси. Поскольку современные адаптированные молочные смеси обогащаются 400–500 МЕ холекальциферола на 1 литр готового продукта, а содержание витамина D в женском молоке не может быть четко регламентировано, было проанализировано влияние вида вскармливания на обеспеченность витамином D детей первого года жизни (табл. 1).

Таблица 1.

Медиана 26(ОН)D у детей первого года жизни, не принимающих препараты холекальциферола, в зависимости от характера вскармливания

Очевидно, что дети на грудном вскармливании, не получающие витамин D, на протяжении всего первого года жизни находятся в состоянии гиповитаминоза. Без дотации препаратов холекальциферола ни до, ни после введения прикормов, они не могут достичь порогового уровня кальцидиола 30 нг/мл даже к возрасту 12 месяцев.

 Уровень 25(OH)D у детей, находящихся на искусственном вскармливании, превышает показатель детей на грудном вскармливании в 2,1 раза (р<0,0001), причем данная закономерность характерна как для первого, так и для второго полугодия жизни. Тем не менее в первом полугодии у них выявлена недостаточность витамина D, а во втором полугодии за счет введения в рацион продуктов прикорма, обогащенных холекальциферолом, уровень 25(ОН)D достигает порогового значения. На искусственном вскармливании существует корреляция между возрастом и уровнем кальцидиола (r=0,4, p<0,0001). К концу первого года жизни при постепенном уменьшении объема получаемой на фоне введения прикорма смеси медиана 25(ОН)D вновь опускается до 29,3 [20,8–31,9] нг/мл.

Структура обеспеченности витамином D в зависимости от вида вскармливания у детей грудного возраста, не получающих дотации препаратами холекальциферола, представлена на рис. 5.

достоверность различий: * p< 0,005, ** p< 0,0005

Рисунок 5. Обеспеченность витамином D детей первого года жизни, не применяющих препараты холекальциферола, в зависимости от вида вскармливания

Младенцы на естественном вскармливании, не получающие препараты холекальциферола, составляют группу высокого риска по развитию дефицита витамина D, который выявлен у них в 2,4 раза чаще, чем у детей на искусственном вскармливании (p<0,005). Уровень 25(ОН)D выше 30 нг/мл, напротив, достоверно чаще отмечается среди детей, вскармливаемых смесями, однако число детей с нормальной обеспеченностью на искусственном вскармливании без приема холекальциферола составляет лишь 32,4 %.

Очевидно, что крайне низкое содержание холекальциферола в женском молоке является безусловным основанием для назначения с первых недель жизни препаратов витамина D детям, находящимся на грудном вскармливании.

В свою очередь искусственное вскармливание без дотации рациона препаратами холекальциферола позволяет достичь нормальной обеспеченности витамином D лишь у трети детей первого года жизни. Таким образом, несмотря на то, что включение в состав современных адаптированных смесей 400–500 МЕ холекальциферола существенно сокращает, по сравнению с грудным вскармливанием, риск формирования дефицита витамина D, этого недостаточно для достижения нормального статуса витамина D у детей первого года жизни. Без применения препаратов холекальциферола полностью покрыть потребности ребенка первого года жизни в витамине D невозможно.

Значительное уменьшение числа удовлетворительно обеспеченных витамином D детей в возрасте старше года объясняется массовым прекращением применения профилактических доз препаратов холекальциферола: так в первом полугодии жизни препараты витамина D принимали 65,0 % детей, во втором полугодии — 78,3 %, в возрасте от 1 до 2 лет — 51,3 %, на третьем году жизни — только 19,7 % детей.

В таблице 2 представлены данные об уровне 25(ОН)D у детей раннего возраста, получающих и не получающих препараты холекальциферола.

Таблица 2.

Сравнительный анализ уровня кальцидиола сыворотки у детей, получающих и не получающих препараты холекальциферола

Р_{1 —} достоверность различий при сравнении показателей детей, принимающих и не принимающих витамин D, на грудном вскармливании;

Р_{2 —} достоверность различий при сравнении показателей детей, принимающих и не принимающих витамин D, на искусственном вскармливании

В группе детей, получающих с профилактической целью препараты холекальциферола, и в первом, и во втором полугодиях первого года жизни несколько лучшая обеспеченность витамином D наблюдается на искусственном вскармливании. На фоне приема препаратов холекальциферола у детей на грудном вскармливании уровень 25(ОН)D сыворотки в 2,5 раза (р<0,0001), а на искусственном вскармливании — почти в 1,5 раза (р<0,005) выше по сравнению с детьми, не получающими дотацию препаратами витамина D. Из таблицы 2 также следует, что и на втором-третьем годах жизни уровень 25(ОН)D у детей, получающих препараты холекальциферола, соответственно, в 1,48 и в 1,64 раза выше, чем у пациентов, не получающих витамин D (p<0,0001).

Важным с практической точки зрения является сравнительный анализ уровня кальцидиола у детей в зависимости от используемой с профилактической целью суточной дозы холекальциферола.

Таблица 3.

Медиана 25(ОН)D сыворотки крови у детей на грудном (ГВ)

и искусственном вскармливании (ИВ) в зависимости

от дозы препаратов холекальциферола

Анализ данных табл. 3 показывает, что использование у детей препаратов холекальциферола в дозах 1000 МЕ/сут и 1500–2000 МЕ/сут существенно повышает уровень кальцидиола сыворотки по сравнению с дозировкой 500 МЕ/сут (р<0,005). Более того, у детей, находящихся на грудном вскармливании, лишь дозировка 1000 МЕ/сут и более позволяет преодолеть минимальный пороговый уровень (30 нг/мл) нормальной обеспеченности витамином D. Корреляция между профилактической дозой препаратов холекальциферола и уровнем кальцидиола сыворотки составляет r=0,29 (p<0,0001).

На основании данных, представленных в таблицах 1-3, можно сделать следующие выводы:

• у детей первого года жизни, проживающих в различных регионах Российской Федерации, ни на грудном, ни на искусственном вскармливании невозможно достичь адекватной обеспеченности витамином D без получения пероральных препаратов холекальциферола;
• приём профилактических доз витамина D у детей во всех возрастных группах сопровождается достоверным ростом уровня кальцидиола;
• дозировка 1000 МЕ/сут и 1500 МЕ/сут, используемая у детей, проживающих на Европейском Севере, позволяет достичь порогового уровня 30 нг/мл с гораздо большей вероятностью и в более короткие сроки, чем дозировка 500 МЕ/сут;
• у детей второго и, особенно, третьего года жизни наблюдается прогрессирующее снижение уровня 25(ОН)D, причём на втором и третьем годах жизни назначение холекальциферола в дозе 500 МЕ/сут не позволяет добиться нормальной обеспеченности витамином D.

Базируясь на этих предварительных выводах, нами разработана и апробирована схема коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста, основанная на дифференцированном дозировании холекальциферола в зависимости от исходного уровня 25(ОН)D в сыворотке крови (рисунок 2).

2. Эффективность схемы коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста в Российской Федерации

Среднесуточная доза холекальциферола у детей первого полугодия жизни составила 2200,0±128,1 МЕ/сут, второго полугодия — 1879,0±139,8 МЕ/сут, на втором году — 2338,0±103,9 МЕ/сут, у детей третьего года — 2718,0±83,4 МЕ/сут.

На фоне месячного курса препаратов холекальциферола, которые назначались в зависимости от исходного уровня 25(ОН)D, медиана кальцидиола выросла с 23,7 [13,8–34,9] нг/мл до 45,5 [31,5–62,8] нг/мл (p<0,001).

На рисунке 6 представлены гистограммы распределения показателей 25(ОН)D до и после месячного курса холекальциферола.

Рис. 6. Распределение детей по достижению уровня 30 нг/мл до (А) и после (Б) курса холекальциферола

Используемая нами у детей первых трех лет жизни схема коррекции дефицита и недостаточности витамина D лечебными дозами холекальциферола сопровождается двукратным ростом уровня 25(ОН)D и закономерным повышением доли детей с нормальной обеспеченностью витамином D. Анализ показывает, что если исходно число детей с нормальной обеспеченностью (уровень от 30 до 100 нг/мл) составляло 128 (33,3 %), то по итогам месячного курса приема витамина D оно увеличилось до 286 (74,5 %) (p<0,001). Количество детей с тяжелым дефицитом (менее 10 нг/мл) сократилось с 58 (15,1 %) до 2 (0,5 %), с дефицитом (от 10 до 20 нг/мл) — с 101 (26,3 %) до 24 (6,4 %), а с недостаточностью — с 97 (25,3 %) до 57 (14,8 %) человек. Уровень 100 нг/мл превышен в ходе курса лекарственной коррекции лишь у 15 (3,9 %) детей.

В таблице 4 представлена структура использованных дозировок у детей в зависимости от возраста.

Таблица 4.

Дозировка препаратов холекальциферола у детей различных возрастных групп

Закономерным представляется тот факт, что наиболее высокая среднесуточная дозировка витамина D потребовалась детям третьего года жизни, а наименьшая — детям в возрасте 6–12 мес. Назначение высоких коррекционных доз (3000 МЕ/сут и 4000 МЕ/сут) потребовалось 64 (54,7 %) из 117 детей третьего года жизни и лишь 17 (26,1 %) из 65 детей в возрасте от 6 до 12 мес.

В таблице 5 представлены результаты месячного курса приема холекальциферола у детей раннего возраста.

Таблица 5.

Динамика 25(ОН)D на фоне приема витамина D у детей различного возраста

Существенный прирост уровня 25(ОН)D зафиксирован у детей во всех возрастных интервалах, при этом у детей первого полугодия он составил 122,5 %, второго полугодия — 39,8 %, второго года — 63,5 %, а третьего года — 151,1 %. Не менее важным является то обстоятельство, что медиана кальцидиола во всех группах превысила пороговый уровень 30 нг/мл. Корреляция между исходным уровнем кальцидиола и его приростом на фоне коррекции r = -0,53 (р<0,0001).

Этот факт характеризует важную закономерность – предложенная схема, при которой определяющим в выборе лечебной дозы холекальциферола является исходный уровень кальцидиола, позволяет в любом возрасте, начиная с первых месяцев жизни, достаточно быстро и качественно коррегировать показатель обеспеченности витамином D без существенного риска передозировки. 

На рисунке 7 изображены медианы прироста уровня кальцидиола в зависимости от использованных дозировок витамина D.

Рисунок 7. Медиана прироста показателя кальцидиола у детей раннего возраста на фоне месячного курса приема препаратов холекальциферола

Корреляционный анализ продемонстрировал существенную взаимосвязь между суточной дозой холекальциферола и приростом уровня 25(ОН)D по итогам месячного курса коррекции у детей раннего возраста (r=0,504, p<0,001).

На основании проведенных исследований эксперты, участвовавшие в разработке Национальной программы, предложили следующую схему профилактики гиповитаминоза D у детей в Российской Федерации (табл. 6).

Таблица 6.

Схема профилактики гиповитаминоза D у детей в Российской Федерации

 Заключение

Создание в Российской Федерации общенационального документа, регламентирующего основные направления профилактики и коррекции дефицита и недостаточности витамина D у детей, несомненно является серьезным шагом в плане расширения сферы превентивной профилактической педиатрии.

Российское педиатрическое сообщество на основании всестороннего анализа мировых рекомендаций и консенсусов, а также, что крайне важно, масштабных российских исследований, выполненных в различных регионах страны, максимально корректно с методологической точки зрения, разработало предельно обоснованные рекомендации для профилактики и лечения гиповитаминоза D у детей первых трех лет жизни.

Предстоящий анализ эффективности применения в практической работе врачей амбулаторного звена представленных в настоящей статье выводов и рекомендаций, несомненно, позволит уточнить и, возможно, скорректировать некоторые детали, однако, важнейшим фактором успеха является максимально широкое внедрение Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции» в практическую деятельность детского здравоохранения нашей страны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hollis B.W., Wagner C.L. The role of the parent compound vitamin D with respect to metabolism and function: why clinical dose intervals can affect clinical outcomes // J Clin. Endocrinol. Metab. –  – № 98 (12). – Р. 4619–4628.
2. Norman A.W. The history of the discovery of vitamin D and its daughter steroid hormone // Ann. Nutr. Metab. – 2012. – № 61 (3). – Р. 199–206.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D – смена парадигмы / Под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой – М.: ТОРУС ПРЕСС, 2017. – 576 с.
4. Долбня С.В., Курьянинова В.А., Абрамская Л.М., Аксёнов А.Г., Анисимов Г.С., Бобрышев Д.В., Ягупова А.В., Атанесян Р.А., Масальский С.С., Автандилян Л.Л., Касьянова А.Н. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 2. Некальциемические эффекты витамина D // Вестник молодого ученого. – 2015. – Т. 11, № 4. – С. 24–34.
5. Ahlawat R., Weinstein T., Pettei M.J. Vitamin D in pediatric gastrointestinal disease // Curr. Opin. Pediatr. – 2017. – № 29 (1). – Р. 122–127.
6. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis // BMC Infect Dis. – 2013. – № 13. – Р. 22.
7. Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. – 2013. – № 8. – Р. e65835.
8. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B., Shoenfeld Y., Lerchbaum E., Llewellyn D.J., Kienreich K., Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence // Autoimmun. Rev. – 2013. – № 12 (10). – Р. 976–989.
9. Theodoratou E., Tzoulaki I., Zgaga L., Ioannidis J.P. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials // BMJ. – 2014. – № – g2035.
10. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. – 2007. – № 357 (3). – Р. 266–281.
11. Намазова-Баранова Л.С., Макарова С.Г., Студеникин В.М. Витамины и минеральные вещества в практике педиатра // Москва: ПедиатрЪ, 2016. – 304 с.
12. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Захарова И.Н., Конь И.Я., Гмошинская М.В., Макарова С.Г., Коденцова В.М., Громова О.А., Шабалов Н.П., Беляева И.А., Хавкин А.И., Новик Г.А., Краснов В.В., Комарова О.В., Козлов И.Г., Каркашадзе Г.А., Косенко И.М., Комарова О.Н. и др. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России Москва: ПедиатрЪ, 2017. – 152 с.
13. Klimov L.Ya., Dolbnya S.V., Kuryaninova V.A. Alaverdyan L.S., Kasyanova A.N., Bobryshev D.V., Bondar T.P., Anisimov G.S., Abramskaya L.M. Vitamin D levels in newborns children of Stavropol region // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2015. – № 10 (2). – С. 159–163.
14. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатии у детей // Вопросы детской диетологии. –   – Т. 1, № 1. – С. 39-49.
15. Мальцев С.В. К дискуссии о рахите // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2008. – Т. 87, № 2. – С. 120.
16. Pludowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. Carter G., Chlebna-Sokol D., Czech-Kowalska J., Dębski R., Decsi T., Dobrzanska A., Franek E., Gluszko P., Grant W.B., Holick M.F., Yankovskaya L., Konstantynowicz J., Ksiązyk J.B., Księzopolska-Orlowska K., Lewinski A., Litwin M., Lohner S., Lorenc R.S., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Milewicz A., Misiorowski W., Nowicki M., Povoroznyuk V., Rozentryt P., Rudenka E., Shoenfeld Y., Socha P., Solnica B., Szalecki M., Talalaj M., Varbiro S., Zmijewski M.A. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynol. – 2013. – № 64 (4). – Р. 319–327.
17. Pludowski P.,Holick M.F., Grant W.B., Konstantynowicz J., Mascarenhas M.R., Haq A., Povoroznyuk V., Balatska N., Barbosa A.P., Karonova T., Rudenka E., Misiorowski W., Zakharova I., Rudenka A., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Laszcz N., Abramowicz P., Bhattoa H.P., Wimalawansa S.J. Vitamin D supplementation guidelines // J. Steroid Biochem. Biol. – 2017. – № 12. –  pii: S0960-0760(17)30031-6.
18. Takacs I., Benko I., Toldy E. Hungarian consensus regarding the role of vitamin D in the prevention and treatment of diseases // Orv. Hetil. – 2012. – № 153. – Р. 5–26.
19. Uday S., Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: revised concepts, public health, and prevention strategies // Curr. Osteoporos. Rep. – 2017. – № 13. – doi: 1007/s11914-017-0383-y.
20. Hollis B.W., Johnson D., Hulsey T.C., Ebeling M., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness // J Bone Miner. Res. – 2011. – № 26. – Р. 2341–2357.
21. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal M.Z., Mäkitie O., Ramos-Abad L., Ward L., Di Meglio L.A., Atapattu N., Cassinelli H., Braegger C., Pettifor J.M., Seth A., Idris H.W., Bhatia V., Fu J., Goldberg G., Sävendahl L., Khadgawat R., Pludowski P., Maddock J., Hyppönen E., Oduwole A., Frew E., Aguiar M., Tulchinsky T., Butler G., Högler W. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets // J Clin. Endocrinol. Metab. – 2016. – № 101 (2). – Р. 394-415.
22. Студеникин В.М., Казакова К.А., Акоев Ю.С., Мигали А.В. Рахит, недостаточность витамина D и всемирный консенсус по профилактике и лечению нутритивного рахита: взгляд российских педиатров // Росс. педиатр. журн. – 2017. – Т. 20, № 2. – С. 116–122.
23. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э., Яцык Г.В., Малявская С.И., Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П., Климов Л.Я., Пирожкова Н.И., Колесникова С.М., Курьянинова В.А., Васильева С.В., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Результаты многоцентрового исследования «РОДНИЧОК» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2015. – Т. 94, № 1. – С. 62–67.
24. Klimov L.Ya., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Zakharova I.N., Kasyanova A.N., Evseeva E.A., Anisimov G.S. Influence of duration of cholecalciferol products administration on the efficacy of hypovitaminosis D prevention in children during the first year of life // European Journal of Pediatrics. – 2016. – Vol. 175, № 11. – Р. 343.
25. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Майкова И.Д., Касьянова А.Н., Анисимов Г.С., Бобрышев Д.В., Евсеева Е.А. Обеспеченность витамином D детей грудного возраста // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. – 2016. – Т. 61, № 6. – С. 68–76.
26. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Громова О.А., Долбня С.В., Касьянова А.Н., Стоян М.В., Анисимов Г.С., Евсеева Е.А., Майкова И.Д., Королева Е.Ю., Володин Н.Н., Зелинская Д.И., Чебуркин А.А., Холодова И.Н. Эффективность профилактики гиповитаминоза D у детей первого года жизни: роль вскармливания, влияние дозы и длительности применения препаратов холекальциферола // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. – – № 95 (6). – С. 62–70.
27. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Арутюнян Т.М., Касьянова А.Н., Анисимов Г.С., Абрамская Л.М., Борисова Ю.В., Майкова И.Д. Статус витамина D у детей Юга России в осенне-зимнем периоде года // Медицинский совет. – 2015. – № 14. – С. 14–19.
28. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Мальцев С.В., Малявская С.И., Громова О.А., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Ягупова А.В., Касьянова А.Н., Бобрышев Д.В., Анисимов Г.С., Соловьева Е.А., Королева Е.Ю., Закирова А.М., Голышева Е.В. Коррекция недостаточности витамина D у детей раннего возраста в Российской Федерации (результаты исследования РОDНИЧОК-2) // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2017. – № 1. – С. 73–81.
29. Мальцев С.В., Закирова A.M., Мансурова Г.Ш. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста из группы медико-социального риска // Практическая медицина. – 2016. – № 8 (100). – С. 29–37.
30. Малявская С.И., Захарова И.Н., Кострова Г.Н., Лебедев А.В., Голышева Е.В., Суранова И.В., Майкова И.Д., Евсеева Е.А.  Обеспеченность витамином D населения различных возрастных групп, проживающих в городе Архангельске // Вопр. совр. пед. – 2015. – № 14 (6). – С. 681–685.
31. Greer F. Defining vitamin D deficiency in children: beyond 25-OH vitamin D serum concentrations // – 2009. – № 124. – Р.1471–1473.
32. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes // Am. J. Clin. Nutr. – 2006. – № 84 (1). – Р. 18–28.
33. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – № 96. – Р. 1911–1930.
34. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. – 459 с.

REFERENCES

1. Hollis B.W., Wagner C.L. The role of the parent compound vitamin D with respect to metabolism and function: why clinical dose intervals can affect clinical outcomes. J Clin. Endocrinol. Metab,  2013, no. 98 (12), rr. 4619–4628.
2. Norman A.W. The history of the discovery of vitamin D and its daughter steroid hormone. Ann. Nutr. Metab, 2012, no. 61 (3), rr. 199–206.
3. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Vitamin D – smena paradigm [Vitamin D — paradigm shift]. Moscow: TORUS PRESS, 2017. 576 p.
4. Dolbnya S.V., Kur’yaninova V.A., Abramskaya L.M., Aksenov A.G., Anisimov G.S., Bobryshev D.V., Yagupova A.V., Atanesyan R.A., Masal’skiy S.S., Avtandilyan L.L., Kas’yanova A.N. Vitamin D and its biological role in the body. Message 2. Noncalcemic effects of vitamin D. Vestnik molodogo uchenogo, 2015, vol. 11, no. 4, pp. 24–34 (in Russ.).
5. Ahlawat R., Weinstein T., Pettei M.J. Vitamin D in pediatric gastrointestinal disease. Curr. Opin. Pediatr, 2017, no. 29 (1), rr. 122–127.
6. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis. BMC Infect Dis, 2013, no. 13, r. 22.
7. Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One, 2013, no. 8, rr. e65835.
8. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B., Shoenfeld Y., Lerchbaum E., Llewellyn D.J., Kienreich K., Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence. Autoimmun. Rev, 2013, no. 12 (10), rr. 976–989.
9. Theodoratou E., Tzoulaki I., Zgaga L., Ioannidis J.P. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ, 2014, no. 348, g2035.
10. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med., 2007, no. 357 (3), rr. 266–281.
11. Namazova-Baranova L.S., Makarova S.G., Studenikin V.M. Vitaminy i mineral’nye veshchestva v praktike pediatra [Vitamins and minerals in pediatric practice]. Moscow: “Pediatr”, 2016. 304 p.
12. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Borovik T.E., Ladodo K.S., Zakharova I.N., Kon’ I.Ya., Gmoshinskaya M.V., Makarova S.G., Kodentsova V.M., Gromova O.A., Shabalov N.P., Belyaeva I.A., Khavkin A.I., Novik G.A., Krasnov V.V., Komarova O.V., Kozlov I.G., Karkashadze G.A., Kosenko I.M., Komarova O.N. et al. Natsional’naya programma po optimizatsii obespechennosti vitaminami i mineral’nymi veshchestvami detey Rossii [The National Program for Optimizing the Supply of Vitamins and Mineral Substances to Children in Russia]. Moscow: “Pediatr”, 2017. 152 p.
13. Klimov L.Ya., Dolbnya S.V., Kuryaninova V.A. Alaverdyan L.S., Kasyanova A.N., Bobryshev D.V., Bondar T.P., Anisimov G.S., Abramskaya L.M. Vitamin D levels in newborns children of Stavropol region. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza, 2015, no. 10 (2), pp. 159–163 (in Russ.).
14. Spirichev V.B. The role of vitamins and minerals in osteogenesis and prevention of osteopathy in children. Voprosy detskoy dietologii, 2003, vol. 1, no. 1, pp. 39-49 (in Russ.).
15. Mal’tsev S.V. To the discussion about rickets. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2008, vol. 87, no. 2, p. 120 (in Russ.).
16. Pludowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. Carter G., Chlebna-Sokol D., Czech-Kowalska J., Dębski R., Decsi T., Dobrzanska A., Franek E., Gluszko P., Grant W.B., Holick M.F., Yankovskaya L., Konstantynowicz J., Ksiązyk J.B., Księzopolska-Orlowska K., Lewinski A., Litwin M., Lohner S., Lorenc R.S., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Milewicz A., Misiorowski W., Nowicki M., Povoroznyuk V., Rozentryt P., Rudenka E., Shoenfeld Y., Socha P., Solnica B., Szalecki M., Talalaj M., Varbiro S., Zmijewski M.A. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol. Pol, 2013, no. 64 (4), rr. 319–327.
17. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B., Konstantynowicz J., Mascarenhas M.R., Haq A., Povoroznyuk V., Balatska N., Barbosa A.P., Karonova T., Rudenka E., Misiorowski W., Zakharova I., Rudenka A., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Laszcz N., Abramowicz P., Bhattoa H.P., Wimalawansa S.J. Vitamin D supplementation guidelines. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2017, no. 12, pii: S0960-0760(17)30031-6.
18. Takacs I., Benko I., Toldy E. Hungarian consensus regarding the role of vitamin D in the prevention and treatment of diseases. Orv. Hetil, 2012, no. 153, rr. 5–26.
19. Uday S., Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: revised concepts, public health, and prevention strategies. Curr. Osteoporos. Rep, 2017, no. 13, doi: 10.1007/s11914-017-0383-y.
20. Hollis B.W., Johnson D., Hulsey T.C., Ebeling M., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner. Res, 2011, no. 26, rr. 2341–2357.
21. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal M.Z., Mäkitie O., Ramos-Abad L., Ward L., Di Meglio L.A., Atapattu N., Cassinelli H., Braegger C., Pettifor J.M., Seth A., Idris H.W., Bhatia V., Fu J., Goldberg G., Sävendahl L., Khadgawat R., Pludowski P., Maddock J., Hyppönen E., Oduwole A., Frew E., Aguiar M., Tulchinsky T., Butler G., Högler W. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin. Endocrinol. Metab, 2016, no. 101 (2), rr. 394-415.
22. Studenikin V.M., Kazakova K.A., Akoev Yu.S., Migali A.V. Rickets, vitamin D deficiency and a worldwide consensus on the prevention and treatment of nutritional rickets: a view of Russian pediatricians. Ross. pediatr. zhurn, 2017, vol. 20, no. 2, pp. 116–122 (in Russ.).
23. Zakharova I.N., Mal’tsev S.V., Borovik T.E., Yatsyk G.V., Malyavskaya S.I., Vakhlova I.V., Shumatova T.A., Romantsova E.B., Romanyuk F.P., Klimov L.Ya., Pirozhkova N.I., Kolesnikova S.M., Kur’yaninova V.A., Vasil’eva S.V., Mozzhukhina M.V., Evseeva E.A. Results of a multicenter study «Fontanelle» on the study of vitamin D deficiency in young children in Russia. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2015, vol. 94, no. 1, pp. 62–67 (in Russ.).
24. Klimov L.Ya., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Zakharova I.N., Kasyanova A.N., Evseeva E.A., Anisimov G.S. Influence of duration of cholecalciferol products administration on the efficacy of hypovitaminosis D prevention in children during the first year of life. European Journal of Pediatrics, 2016, vol. 175, no. 11, r. 343.
25. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kur’yaninova V.A., Dolbnya S.V., Maykova I.D., Kas’yanova A.N., Anisimov G.S., Bobryshev D.V., Evseeva E.A. Provision of vitamin D infants. Ross. vestn. perinatol. i pediatr, 2016, vol. 61, no. 6, pp. 68–76 (in Russ.).
26. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kur’yaninova V.A., Gromova O.A., Dolbnya S.V., Kas’yanova A.N., Stoyan M.V., Anisimov G.S., Evseeva E.A., Maykova I.D., Koroleva E.Yu., Volodin N.N., Zelinskaya D.I., Cheburkin A.A., Kholodova I.N. Efficacy of prophylaxis of hypovitaminosis D in children of the first year of life: the role of feeding, the effect of dose and duration of use of cholecalciferol preparations. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo, 2016, no. 95 (6), pp. 62–70 (in Russ.).
27. Klimov L.Ya., Zakharova I.N., Kur’yaninova V.A., Dolbnya S.V., Arutyunyan T.M., Kas’yanova A.N., Anisimov G.S., Abramskaya L.M., Borisova Yu.V., Maykova I.D. The status of vitamin D in children of the South of Russia in the autumn-winter period of the year. Meditsinskiy sovet, 2015, no. 14, pp. 14–19.
28. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Mal’tsev S.V., Malyavskaya S.I., Gromova O.A., Kur’yaninova V.A., Dolbnya S.V., Yagupova A.V., Kas’yanova A.N., Bobryshev D.V., Anisimov G.S., Solov’eva E.A., Koroleva E.Yu., Zakirova A.M., Golysheva E.V. Correction of vitamin D deficiency in young children in the Russian Federation (results of the RONNICHOK-2 study). Pediatriya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum, 2017, no. 1, pp. 73–81 (in Russ.).
29. Mal’tsev S.V., Zakirova A.M., Mansurova G.Sh. Provision of vitamin D for young children from the group of medical and social risk. Prakticheskaya meditsina, 2016, no. 8 (100), pp. 29–37 (in Russ.).
30. Malyavskaya S.I., Zakharova I.N., Kostrova G.N., Lebedev A.V., Golysheva E.V., Suranova I.V., Maykova I.D., Evseeva E.A. Provision of vitamin D population of different age groups living in the city of Arkhangelsk. Vopr. sovr. ped, 2015, no. 14 (6), pp. 681–685 (in Russ.).
31. Greer F. Defining vitamin D deficiency in children: beyond 25-OH vitamin D serum concentrations. Pediatrics, 2009, no. 124, rr.1471–1473.
32. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am. J. Clin. Nutr, 2006, no. 84 (1), rr. 18–28.
33. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2011, no. 96, rr. 1911–1930.
34. Glants S. Mediko-biologicheskaya statistika [Medico-biological statistics]. Moscow: Praktika, 1998. 459 p.