Н.А. ЧЕРЕПАНОВА¹, Р.С. ЗАМАЛЕЕВА², Л.И. МАЛЬЦЕВА², А.В. ФРИЗИНА¹, В.К. ЛАЗАРЕВА^1,2, Т.П. ЗЕФИРОВА², М.Е. ЖЕЛЕЗОВА²

¹Волжская центральная городская больница, 425000, Республика Марий-Эл, г. Волжск, ул. Советская, д. 46

²Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Черепанова Наталия Александровна ― кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: nat26@list.ru

Замалеева Розалия Семеновна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru

Мальцева Лариса Ивановна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

Фризина Анастасия Владимировна ― акушер-гинеколог, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Лазарева Венера Камильевна ― соискатель кафедры акушерства и гинекологии №1, акушер-гинеколог, тел. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Зефирова Татьяна Петровна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: tzefirova@gmail.com

Железова Мария Евгеньевна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: gelezovam@gmail.com    

Проведен сочетанный анализ значений ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (Pregnancy-associated Plasma Protein-A ― РАРР-А), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и пульсационный индекс (ПИ) маточных артерий в рамках скрининга первого триместра и определение сывороточного содержания 8 регуляторных аутоантител в первом триместре беременности у женщин группы риска по возникновению задержки развития плода. Выявленные особенности исключают целесообразность изолированного определения маркеров первого скрининга для прогноза задержки развития плода (ЗРП). Включение в анализ аутоантител к инсулину, РАРР-А, коллагену и к суммарным фосфолипидам (СФЛ) существенно повышает чувствительность и специфичность прогноза и может использоваться для формирования группы риска по (ЗРП).

Ключевые слова: РАРР-А, ХГЧ, пульсационный индекс, задержка развития плода, аутоантитела.

N.A. CHEREPANOV¹, R.S. ZAMALEEVA², L.I. MALTSEVA², A.V. PHRIZINA¹, V.K. LAZAREVA¹, T.R. ZEPHIROVA², M.E. ZHELEZOVA²

¹Volzhsk Central City Hospital, 46 Sovetskaya St., Volzhsk, the Republic of Mari-El, Russian Federation, 425000

²Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

New features of forecasting the fetal growth retardation in women

Cherepanova N.A. ― Cand. Med. Sc., Head of the Maternity Department, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: nat26@list.ru

Zamaleeva R.S. ― D. Med. Sc., Professor of Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru

Maltseva L.I. ― D. Med. Sc., Professor of Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

Frizina A.V. ― obstetrician-gynecologist, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Lazareva V.K. ― Competitor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (83631) 6-37-73, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Zefirova T.P. ― D. Med. Sc., Professor of Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: tzefirova@gmail.com

Zhelezova M.E. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: gelezovam@gmail.com

There were analyzed values of Pregnancy-associated Plasma Protein-A ― РАРР-А, human chorionic gonadotrophin and pulsation index of uterine arteries in the framework of the first trimester and determination of serum content of 8 regulatory autoantibodies in the first trimester of pregnancy in women at risk with occurrence of fetal growth retardation. The revealed features exclude the feasibility of isolated determination of the first screening markers for the prediction of fetal growth retardation. The inclusion of autoantibodies to insulin, PAPP-A, collagen and summary phospholipides significantly increase the sensitivity and specificity of the forecast and can be used to form a risk group of fetal growth retardation.

Key words: PAPP-A, HCG, pulsation index, fetal growth retardation, autoantibodies.

В последние годы активно проводятся исследования по использованию данных первого скрининга не только для раннего выявления генетической патологии плода, но для прогнозирования акушерских осложнений, таких как хроническая фето-плацентарная недостаточность (ХФПН), преждевременные роды, задержка развития плода (ЗРП) [1-3]. Нормальное содержание ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (РАРР-А) в I триместре беременности ассоциировано с благоприятными перинатальными исходами в 90% случаев. При хромосомных аномалиях концентрация РАРР-А существенно снижается на 10-11 неделе беременности (ниже 0,5 МоМ) [4]. Максимально выраженное снижение продукции РАРР-А отмечено при трисомиях 13, 18 и 21 и, в меньшей степени, при анеуплоидиях по половым хромосомам и трисомии 22 [5, 6]. Кроме того, значительное снижение продукции РАРР-А выявлено при различных осложнениях беременности, таких как преэклампсия, фето-плацентарная недостаточность (ФПН), угроза преждевременных родов, ЗРП при отсутствии хромосомных аномалий у плода [4, 7]. Чувствительность только сниженных уровней PAPP-A для диагностики ЗРП находится на низком уровне и колеблется в пределах от 6,5 до 23,1%.

Уровень ХГЧ на ранних этапах развития плода может служить прогностическим критерием дальнейшего течения беременности [8]. При уровне ХГЧ ниже 10-й перцентили беременность прерывалась в 23,7% случаев, ЗРП развивалась в 45,5% [8]. Уровни гормона ниже нормы на различных этапах беременности позволяли сделать предположение об эктопической беременности, угрозе самопроизвольного аборта, неразвивающейся беременности, задержке в развитии плода [9].

Известно, что пульсационный индекс маточных артерий (ПИ ― отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростями к средней скорости кровотока) отражает степень инвазии трофобласта в спиральные артерии [10]. Изолированная чувствительность повышения ПИ в конце первого триместра для прогнозирования преэклампсии и ЗРП варьирует от 51 до 81%, достигая максимума в группах беременных с отягощенным акушерским анамнезом [11]. Если нарушение кровотока в маточных артериях ассоциируется с увеличением сывороточной концентрации β — ХГЧ, со снижением РАРР-А, пациенток относят в группу высокого риска развития ХФПН, ЗРП и преэклампсии [12-16]. Наибольшее значение имеет сочетание снижения PAPP-A с измененными показателями допплерометрии в маточных артериях в сроки 11-14 недель, что повышает диагностическую возможность прогнозирования развития преэклампсии и ЗРП в 3-4 раза.

В целом, имеются разноречивые работы, посвященные изучению риска развития осложнений беременности у пациенток с измененными показателями биохимического скрининга [17, 9, 7, 8, 18, 19]. Все они свидетельствуют о низкой чувствительности и специфичности любого изолированного показателя для прогноза того или иного осложнения. Учет комплекса показателей, несомненно, повышает информативность анализа. 

Цель исследования ― выявление возможности прогнозирования ЗРП путем пренатального скрининга I триместра, пульсационного индекса маточных артерий и уровня регуляторных аутоантител

Проведен сочетанный анализ значений РАРР-А, ХГЧ и ПИ маточных артерий в рамках биохимического скрининга первого триместра, а также сывороточного содержания 8 регуляторных аутоантител у 117 беременных группы риска по развитию ЗРП. Сюда вошли самопроизвольные выкидыши, замершие беременности, три и более медицинских абортов в анамнезе, преждевременные роды, преэклампсия, антенатальная гибель плода, ЗРП II-III степени в анамнезе, бесплодие, хроническая артериальная гипертензия, пиелонефрит, воспалительные заболевания органов малого таза, угроза прерывания беременности в I триместре, ранний токсикоз средней и тяжелой степени, ОРВИ, перенесенное в I триместре беременности.

На сроках 10-14 недель проводили УЗ измерение ПИ маточных артерий, а также определяли сывороточное содержание РАРР-А, ХГЧ (МоМ) и аутоантител класса IgG, связывающихся с двуспиральной ДНК, β2-гликопротеином, суммарными фосфолипидами, хорионическим гонадотропином человека, маркерам васкулопатий, коллагеном, РАРР-А и инсулином. Из всех обследованных женщин 61 пациентка с развившейся ЗРП при данной беременности составили основную группу; 56 женщин группы риска с неразвившейся ЗРП, соответствующие по критериям возраста и паритета основной группе, вошли в группу сравнения. Пациентки с задержкой развития плода были разделены на три подгруппы. Первую подгруппу составили 30 беременных женщин с задержкой развития плода I степени, 20 беременных с задержкой развития плода II степени вошли во II подгруппу, 11 беременных с задержкой развития плода III степени ― в III подгруппу. Контрольную группу составили 25 здоровых беременных женщин.

Значения РАРР-А и ХГЧ у пациенток контрольной группы были в пределах 0,7-2 МоМ, средние значения составили 1,32±0,15 МоМ для РАРР-А и 1,24±0,31 ― для ХГЧ.

В I триместре у беременных с ЗРП (основная группа) при подтвержденном позднее нормальном генотипе плода содержание РАРР-А было снижено (МоМ в пределах 0,31-0,49) у 9 (15%) пациенток, повышено (МоМ в пределах от 2 до 3,2) ― у 3 (5%). У 49 (80,3%) беременных значения РАРР-А были в пределах нормы (0,5-2 МоМ). Обращает внимание, что у 22 (39%) беременных с ЗРП отмечена тенденция к снижению данного показателя (МоМ в пределах 0,5-0,7). Среднее значение PAPP-A у пациенток основной группы, не выходя за рамки принятой нормы, составило 0,81±0,14 МоМ в I триместре беременности, что было достоверно ниже (p=0,03), чем у пациенток с физиологически протекавшей беременностью. Среднее значение PAPP-A в I подгруппе составило 0,88 МоМ, во II ― 0,83 МоМ, в III подгруппе ― 0,8 МоМ. Разницы по подгруппам выявлено не было (р>0,05). Чувствительность изолированного показателя РАРР-А для ЗРП составила 21,2%, специфичность ― 28%.

В группе сравнения при подтвержденном позднее нормальном генотипе плода содержание РАРР-А было снижено (в пределах 0,32-0,49 МоМ) у 9 (15%) пациенток, повышено (в пределах 2-3,3 МоМ) ― у 3 (5%). У 40 (80%) женщин значения РАРР-А были нормальными (0,5 -2 МоМ). Среднее значение составило 0,98±0,19 МоМ, было ниже, чем в контроле (р=0,04), но не имело достоверного отличия с основной группой (р=0,12).

Содержание ХГЧ было снижено у 11 (18%) пациенток с ЗРП (МоМ в пределах 0,29-0,49). Повышение ХЧГ от 2 до 3,6 МоМ наблюдалось у 9 (15%) пациенток с ЗРП. У 41 (67%) женщины с ЗРП отмечены нормальные значения ХГЧ (в пределах 0,5-2 МоМ). Средние значения ХГЧ у беременных с ЗРП составили 0,96±0,25 и были сопоставимы (р=0,08) с контрольной группой (1,34±0,19 МоМ). Достоверной разницы в содержании ХГЧ в подгруппах не было (р>0,05). Чувствительность изолированного показателя ХГЧ в прогнозировании ЗРП составила 19%, специфичность ― 17%, без достоверной разницы по подгруппам.

У 5 (8%) женщин с ЗРП повышение ХЧГ совпадало с понижением РАРР-А (менее 0,5 МоМ). У одной пациентки (2%) повышенный уровень ХГЧ совпадал с повышением РАРР -А до 2,9 МоМ. У 15 (25%) женщин с ЗРП констатирована тенденция к снижению ХГЧ в пределах 0,5-0,7 МоМ на фоне нормальных значений РАРР-А (табл. 1).

Таблица 1.

Средние значения РАРР-А и ХГЧ (МоМ) в группах

У 13 (23%) женщин группы сравнения отмечалось снижение ХГЧ менее 0,5 МоМ, повышение ХЧГ в пределах 2-4 МоМ наблюдалось у 9 (16%) пациенток. У 34 (61%) содержание ХГЧ находилось в пределах нормы. Средние значения составили 0,99 МоМ и были сопоставимы с основной (р=0,11) и контрольной группой (р=0,07).

Анализ взаимосвязи содержания данных показателей в первом триместре с массой тела плода при рождении выявил значимую положительную связь между РАРРА (Мом) и массой плода (r=0,45) и отсутствие влияния ХГЧ на массу плода.

Анализ значений пульсационного индекса маточных артерий в первом триместре выявил в целом более высокие значения ПИ у беременных с ЗРП в сравнении с контрольной группой и группой сравнения. Однако, достоверные отличия констатированы только с ЗРП тяжелой степени (в III подгруппе) (р=0,031). Чувствительность изолированного данного показателя в прогнозировании ЗРП среди наших пациенток составила 57%, специфичность ― 44% (табл. 2).

Таблица 2.

Средние значения ПИ в первом триместре в группах

Примечание: * ― р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Выявленные особенности исключают целесообразность изолированного определения лишь одного из маркеров первого скрининга и обосновывают необходимость использования сочетания данных теста с более специфическими показателями для разработки четких прогностических критериев развития акушерских осложнений, в частности ЗРП.

Проанализировав эффективность различных комбинаций данных скрининга в прогнозировании ЗРП, оказалось, что максимальной информативностью обладают совместное снижения МоМ, РАРР-А, и повышения ПИ маточных артерий. Наши данные совпадают с данными литературы, в частности, с исследованиями, проведенными Савельевой Г.М. с соавторами [11, 13] и другими [20, 12, 16]. В нашем исследовании совместная чувствительность двух данных показателей: снижение РАРР-А и повышение ПИ маточных артерий составила 68%, специфичность ― 61%.

Чувствительность для комбинации патологических значений РАРР-А и ХГЧ составила 31%, специфичность ― 33%. Для комбинации ПИ и патологических значений ХГЧ чувствительность оказалась 53%, специфичность ― 44%.

Анализ взаимосвязи значений РАРР-А и ХГЧ в рамках первого биохимического пренатального скрининга и уровня аутоантител выявил значимую отрицательную связь между значениями МоМ РАРР-А и аутоантителами к РАРР-А (r=0,36) и значимую положительную связь между значениями МоМ ХГЧ, РАРР-А и аутоантителами к инсулину (r=0,31). Не наблюдалось зависимости между содержанием МоМ ХГЧ в первом триместре и аутоантителами к ХГЧ (г=0,11). Содержание аутоантител к ХГЧ, очевидно, никак не связано с концентрацией этого гормона у беременных. Необходимо отметить, что определяемые аутоантитела были направлены к общему ХГЧ, а не к β-ХГЧ, что, по-видимому, определило их низкую прогностическую значимость.

Проанализирована чувствительность и специфичность наиболее информативной комбинации показателей первого скрининга (снижения МоМ РАРР-А и повышения ПИ) в комплексе с патологическими значениями каждого из исследуемых аутоантител, используя данные объективного обследования 73 пациенток.

Рисунок 1.

Чувствительность и специфичность показателей первого пренатального скрининга и регуляторных аутоантител

Оказалось, что если в анализ комбинации понижения МоМ РАРР-А и повышения ПИ включить патологические уровни аутоантител к РАРР-А, чувствительность возрастает до 91%, специфичность ― до 88% (рис. 1). Включение в выше описанный анализ (ПИ и МоМ РАРР-А) патологических аутоантител к инсулину и коллагену повышает чувствительность метода несколько в меньшей степени ― до 81 и 78% соответственно, специфичность ― до 79%.

Использование, как дополнения, патологических значений аутоантител к СФЛ, несколько повышает чувствительность ― до 78%, не влияя заметным образом на специфичность ― 61%.

Включение в данный анализ одного из аутоантител к ДНК, ХГЧ, АNCА или β2-ГП на специфичность метода прогнозирования ЗРП влияло не существенно, повышая чувствительность лишь на 7-9% (рис. 1.)

Таким образом, совместное использование показателей биохимического скрининга первого триместра, ПИ маточных артерий и значений аутоантител для прогнозирования ЗРП плода показало, что включение в анализ аутоантител к инсулину, РАРР-А и коллагену существенно повышает чувствительность и специфичность прогноза и может использоваться для формирования группы риска по ЗРП. Дополнительное включение аутоантител к СФЛ повышает чувствительность метода, не влияя заметным образом на специфичность. В случае использования остальных из используемых аутоантител значимого повышения специфичности и чувствительности не отмечено.

Включение в анализ одновременно большего количества показателей, несомненно повысит достоверность в формировании групп риска по ЗРП и другой акушерской патологии, однако требует специального программного обеспечения. Данное наблюдение диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении и разработки программ по прогнозированию акушерской патологии с использованием панелей регуляторных аутоантител.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dugoff L., Lynch A.M. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol. ― 2005. ― Vol. 193. ― P. 1208-1212.

2. Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S. et al. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders // Am. J. Obstet. Gynecol. ― 2009. ― Vol. 201 (4). ― Р. 412-416.

3. Waller O.K., Lustig L.S., Cunningham G.С. et al. The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestational age infants, preeclampsia, and placental complications // Obstet. Gynecol. ― 1996. ― Vol. 88 (5). ― P. 816-822.

4. Горин В.С., Серов В.Н., Жабин С.Г. Ассоциированный с беременностью протеин А в диагностике синдрома Дауна и других нарушений перинатального периода // Акушерство и гинекология. ― 2000. ― №2. ― С. 3-5.

5. Заманская Т.А., Евсеева З.П., Евсеев А.В. Биохимический скрининг в I триместре при прогнозировании осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. ― М., 2009. ― №3. ― С. 14-18.

6. Bersinger N.A., Odegard R.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. ― 2004. ― Vol. 83. ― P. 37-45.

7. Некрасова Е.С., Николаева Ю.А., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года // Журнал акушерства и женских болезней. ― 2007. ― №1. ― С. 28-34.

8. Солуянова Л.А. Акушерские аспекты биохимического скрининга беременных на альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин: автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.А. Солуянова. ― Пермь, 2007. ― 25 с.

9. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И., Байрамова М.А., Кирпикова Е.И. Биохимический скрининг для прогнозирования неблагоприятных исходов беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ― 2011. ― Т. 10, №2. ― С. 62-67.

10. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction / L. Dugoff, A.M. Lynch, D. Cioffi-Ragan et al. // Am. J. of Obstet. and Gynecol. ― 2005. ― Vol. 193, №3. ― P. 1208-1212.

11. Савельева Г.М., Бугеренко Е.Ю., Панина О.Б. Прогностическая значимость нарушения маточно-плацентарного кровообращения в I триместре беременности у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом // Вестник РАМН. ― 2013. ― №7. ― С. 4-8.

12. Poon L.C., Maiz N., Valencia C. et al. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia // Ultrasound Obstet. Gynecol. ― 2009. ― Vol. 33 (1). ― P. 23-33.

13. Poon L.C., Stratieva V., Piras S. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks // Prenat. Diagn. ― 2010. ― Vol. 30 (3). ― P. 216-223.

14. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy // Hypertension. ― 2009. ― Vol. 53. ― P. 812-818.

15. Puga B. Psychomotor and intellectual development of children born with intrauterine growth retardation (IUGR) / B. Puga, A. Ferrandez et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. ― 2004. ― Vol.17, №3. ― P. 457.

16. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia // Prenat. Diagn. ― 2008. ― Vol. 28. ― P. 7-10.

17. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И., Мартынова И.В., Кирпикова Е.И. Прогнозирование неблагоприятных исходов беременности на основании биохимического скрининга I триместра // Акушерство, гинекология и репродукция. ― 2011. ― №1. ― С. 18-21.

18. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: диагностическое значение в акушерстве // Акушерство и гинекология. ― 2002. ― №5. ― С. 8-10.

19. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе // Акушерство и гинекология. ― 2002. ― №5. ― С. 6-7.

20. Pilalis A., Souka A.P., Antsaklis P. et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. ― 2007. ― Vol. 29. ― P. 135-140.

REFERENCES

1. Dugoff L., Lynch A.M. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol, 2005, vol. 193, pp. 1208-1212.

2. Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S. et al. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders. Am. J. Obstet. Gynecol, 2009, vol. 201 (4), rr. 412-416.

3. Waller O.K., Lustig L.S., Cunningham G.S. et al. The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestational age infants, preeclampsia, and placental complications. Obstet. Gynecol, 1996, vol. 88 (5), pp. 816-822.

4. Gorin V.S., Serov V.N., Zhabin S.G. Pregnancy-associated protein A in the diagnosis of Down syndrome and other disorders of perinatal period. Akusherstvo i ginekologiya, 2000, no. 2, pp. 3-5 (in Russ.).

5. Zamanskaya T.A., Evseeva Z.P., Evseev A.V. Biochemical screening in the I trimester of pregnancy complications in predicting. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2009, no. 3, pp. 14-18 (in Russ.).

6. Bersinger N.A., Odegard R.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 2004, vol. 83, pp. 37-45.

7. Nekrasova E.S., Nikolaeva Yu.A., Kashcheeva T.K., Kuznetsova T.V., Baranov V.S. Implementation of the algorithm of the combined screening of fetal chromosomal aberrations in the I trimester of pregnancy. Experience 4 years. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2007, no. 1, pp. 28-34 (in Russ.).

8. Soluyanova L.A. Akusherskie aspekty biokhimicheskogo skrininga beremennykh na al’fa-fetoprotein i khorionicheskiy gonadotropin: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Obstetric aspects of biochemical screening of pregnant women for alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin. Synopsis of is. PhD med. sciences]. Perm, 2007. 25 p.

9. Makarov I.O., Yudina E.V., Borovkova E.I., Bayramova M.A., Kirpikova E.I. Biochemical screening for predicting adverse outcomes of pregnancy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2011, vol. 10, no. 2, pp. 62-67 (in Russ.).

10. Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D. et al. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am. J. of Obstet. and Gynecol, 2005, vol. 193, no. 3, pp. 1208-1212.

11. Savel’eva G.M., Bugerenko E.Yu., Panina O.B. Prognostic significance violation utero-placental circulation in the I trimester of pregnancy in patients with complicated obstetric history. Vestnik RAMN, 2013, no. 7, pp. 4-8 (in Russ.).

12. Poon L.C., Maiz N., Valencia C. et al. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol, 2009, vol. 33 (1), pp. 23-33.

13. Poon L.C., Stratieva V., Piras S. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks. Prenat. Diagn, 2010, vol. 30 (3), pp. 216-223.

14. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension, 2009, vol. 53, pp. 812-818.

15. Puga B., Ferrandez A. et al. Psychomotor and intellectual development of children born with intrauterine growth retardation (IUGR). J. Pediatr. Endocrinol. Metab, 2004, vol.17, no. 3, p. 457.

16. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat. Diagn, 2008, vol. 28, P. 7-10.

17. Makarov I.O., Yudina E.V., Borovkova E.I., Martynova I.V., Kirpikova E.I. Prediction of adverse pregnancy outcomes based on biochemical screening. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya, 2011, no. 1, pp. 18-21.

18. Shmagel’ K.V., Chereshnev V.A. Alpha-fetoprotein: diagnostic value in obstetrics. Akusherstvo i ginekologiya, 2002, no. 5, pp. 8-10.

19. Shmagel’ K.V., Chereshnev V.A. Alpha-fetoprotein: structure, function and role in embryogenesis. Akusherstvo i ginekologiya, 2002, no. 5, pp. 6-7 (in Russ.).

20. Pilalis A., Souka A.P., Antsaklis P. et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol, 2007, vol. 29, pp. 135-140.