Неизученные закономерности клинической эффективности тадалафила у мужчин с эректильной дисфункцией в сочетании с хроническим невоспалительным простатитом
УДК 616.65-002
А.О. ЛОБКАРЕВ, Р.Х. ХАФИЗЬЯНОВА, О.А. ЛОБКАРЕВ
Клиника амбулаторной урологии, 420081, г. Казань, пр. А. Камалеева, д. 12
Лобкарев Алексей Олегович — кандидат медицинских наук, тел. +7 (843) 258-98-73, e-mail: lobkarev@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-6618-4792
Хафизьянова Рофия Хафизьяновна — доктор медицинских наук, профессор, тел. +7 (843) 292-59-02, e-mail: Rofija_kh@mail.ru, ORCID: 0000-0002-3906-3661
Лобкарев Олег Александрович — доктор медицинских наук, профессор, тел. +7 (843) 222-52-31, e-mail: lobkarev@gmail.com, ORCID: 0000-0001-5223-4261
Цель исследования. Изучение изменений клинического индекса хронического простатита (КИ-ХП) и международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5) при назначении тадалафила 5 мг в сутки в течение одного месяца в режиме монотерапии мужчинам с эректильной дисфункцией (ЭД) в сочетании с хроническим невоспалительным простатитом (ХНП).
Материал и методы. Проведено изучение данных из амбулаторных карт 88 пациентов с диагнозом «Хронический невоспалительный простатит. Эректильная дисфункция», проходивших лечение в «Клинике амбулаторной урологии» (г. Казань) в период с 2012 г. по 2017 г. Анализировались показатели: КИ-ХП до начала фармакотерапии, а также через 28 дней после начала фармакотерапии; МИЭФ-5 до начала фармакотерапии, а также через 28 дней после начала фармакотерапии. На основании этих показателей строили дискретные вариационные ряды, соответственно, для КИ-ХП, содержащие целочисленные значения от 0 баллов (нет жалоб) до 50 баллов (максимальное количество баллов = наиболее выраженная симптоматика), и для МИЭФ, содержащие значения от 0 баллов (максимальная степень ЭД) до 25 баллов (норма = нет ЭД).
Выводы. Тадалафил в дозе 5 мг в сутки приводит к статистически значимому улучшению показателя «Международный индекс эректильной функции» (р<0,05). Но клиническая эффективность тадалафила, рассчитанная по «Клиническому индексу хронического простатита», неоднозначна.
Ключевые слова: тадалафил, хронический простатит, эректильная дисфункция, фармакотерапия.
(Для цитирования: Лобкарев А.О., Хафизьянова Р.Х., Лобкарев О.А. Неизученные закономерности клинической эффективности тадалафила у мужчин с эректильной дисфункцией в сочетании с хроническим невоспалительным простатитом. Практическая медицина. 2018)
A.O. LOBKAREV, R.KH. KHAFIZYANOVA, O.A. LOBKAREV
Clinic of Ambulatory Urology, 12 Kamaleeva Ave., Kazan, Russian Federation, 420081
Unstudied tendencies of clinical effectiveness of Tadalafil in men with erectile dysfunction and chronic non-inflammatory prostatitis
Lobkarev A.O. — Ph. D (medicine), tel. +7 (843) 258-98-73, e-mail: lobkarev@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-6618-4792
Khafizyanova R.Kh. — D. Sc. (medicine), Professor, tel. +7 (843) 292-59-02, e-mail: Rofija_kh@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-3906-3661
Lobkarev O.A. — D. Sc. (medicine), Professor, tel. +7 (843) 222-52-31, e-mail: lobkarev@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-5223-4261
To study the changes of the Clinical Index of Chronic Prostatitis (CI-CP) and the International Index of Erectile Function (IIEF-5) during Tadalafil intake 5 mg once daily as monotherapy in men with erectile dysfunction (ED) in combination with chronic non-inflammatory prostatitis (CNIP).
Material and methods. The data from outpatient records of 88 patients diagnosed with «Chronic non-inflammatory prostatitis. Erectile dysfunction», treated in the Clinic of Ambulatory Urology (Kazan) in the period from 2012 to 2017, were studied. The following indicators were analyzed: CI-CP before the start of pharmacotherapy, as well as 28 days after the start of pharmacotherapy; IIEF-5) before the start of pharmacotherapy, as well as 28 days after the start of pharmacotherapy. Based on these indicators, discrete variation series were built, respectively, for CI-CP, containing integer values from 0 points (no complaints) to 50 points (maximum points = most pronounced symptoms), and for IIEF, containing values from 0 points (maximum degree of ED) to 25 points (normal = no ED).
The conclusions. Tadalafil at a dose of 5 mg per day leads to a statistically significant improvement in the International Index of Erectile Function (p<0.05). But the clinical efficacy of Tadalafil, calculated on the «Clinical Index of Chronic Prostatitis», is multivalued.
Key words: Tadalafil, chronic prostatitis, erectile dysfunction, pharmacotherapy.
(For citation: Lobkarev A.O., Khafizyanova R.Kh., Lobkarev O.A. Unstudied tendencies of clinical effectiveness of Tadalafil in men with erectile dysfunction and chronic non-inflammatory prostatitis. Practical Medicine. 2018)
Введение
Арсенал лекарственных веществ (далее – ЛВ), применяемых для коррекции так называемых «мужских заболеваний» – эректильной дисфункции (далее – ЭД), хронического простатита (далее – ХП) и ряда других, постоянно пополняется. Сегодня на фармацевтическом рынке присутствует множество лекарственных веществ и биологически активных добавок, которые могут быть назначены при ЭД и ХП.
Поэтому предельно актуальна проблема выбора и дальнейшего изучения тех ЛВ, которые обладают доказанной клинической эффективностью. Использование методов математической статистики – единственный надежный способ ее решения [1]. Они основаны на анализе вариационных рядов – расчете средней арифметической, стандартного отклонения, моды, медианы, процентилей, коэффициента вариации [2].
В данном контексте интересен препарат тадалафил – ЛВ, разработанное для лечения пациентов с ЭД.
Тадалафил является ингибитором фермента фосфодиэстеразы 5 типа (далее – ФДЭ5) [3–6]. ФДЭ5 локализована в кавернозной ткани полового члена [3–6, 9, 11]. На сегодняшний день считается подтвержденным, что это является причиной клинической эффективности тадалафила у мужчин с ЭД [3–6, 9, 11]. Несколько лет назад было установлено, что тадалафил в дозировке 5 мг также эффективен у мужчин с симптомами нижних мочевых путей (далее – СНМП), которые связаны с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (далее – ДГПЖ) [7–8]. Интимные молекулярные механизмы клинической эффективности тадалафила у мужчин с ДГПЖ до сих пор остаются не до конца понятными, потому что ФДЭ5 не является главным подтипом ФДЭ в простате и в мочевом пузыре [9–11].
В последние годы все большее внимание фармакологов и урологов уделяется вопросам поддержания и укрепления репродуктивного потенциала нации. В этой связи изыскание и изучение ЛВ, эффективных при ЭД и ХП, являются одной из актуальных междисциплинарных проблем [12–13].
Она обостряется до предела, когда необходимо лекарственно корригировать эректильную дисфункцию, сопутствующую хроническому простатиту, у молодого и сексуально активного мужчины [12–13].
Одной из особенностей хронического простатита является скудность выявляемых патологических изменений [14]. Основные критерии установления диагноза (данные пальпации простаты, лабораторных тестов и ультразвуковые исследования) не имеют четкой очерченности и общепризнанной трактовки [14]. Эти обстоятельства во многом определяют весьма низкий уровень понимания проблемы хронического простатита в целом, сложность оценки состояния больного и течения заболевания, а также трудности поиска новых способов его лечения и обоснования их эффективности [14].
Косвенным подтверждением этих фактов является отсутствие единой, общепринятой во всем мире классификации ХП, что вызывает некоторую терминологическую путаницу. В соответствии с «Национальным руководством по урологии» (2009 г.) [12], выделяют:
– 1 тип – острый бактериальный простатит;
– 2 тип – хронический бактериальный простатит, обнаруживаемый в 5–10% случаев;
– 3 тип – хронический абактериальный простатит (синдром хронической тазовой боли), который подразделяется:
∙ 3А тип (воспалительная форма) – с повышением количества лейкоцитов в секрете простаты;
∙ 3Б тип (невоспалительная форма, или хронический невоспалительный простатит (далее – ХНП) – без повышения количества лейкоцитов в секрете простаты;
– 4 тип – бессимптомное воспаление простаты, выявляемое случайно при обследовании по поводу других заболеваний по результатам анализа секрета простаты или ее биопсии (гистологический простатит). Частота этой формы заболевания неизвестна.
Необходимо подчеркнуть, что ХНП встречается в 60–90% случаев от общего числа случаев простатита [12–13].
Большим достижением отечественной медицины стала разработанная и внедренная профессорами-урологами О.Б. Лораном и А.С. Сегалом в 2001 г. «Система суммарной оценки симптомов хронического простатита» (далее – СОС-ХП) [14]. СОС-ХП представляет все многообразие признаков данного заболевания числовым рядом, дает количественную характеристику клинических проявлений воспалительного поражения простаты у конкретного пациента. СОС-ХП содержит вопросы, которые обозначены римскими цифрами от I до XII. На каждый вопрос пациент самостоятельно подбирает и письменно фиксирует ответ, соответствующий его ситуации. Заполненная пациентом анкета анализируется врачом; в результате устанавливается Клинический индекс хронического простатита (далее – КИ-ХП), который варьирует в диапазоне от 0 до 50 баллов [14].
Эректильная дисфункция (далее – ЭД) – это постоянная неспособность достичь эрекции и поддерживать ее на уровне, достаточном для проведения успешного полового акта [12–13]. Для объективной оценки эректильной функции и числовой характеристики ЭД в настоящее время принято использовать опросник «Международный индекс эректильной функции – 5 (далее – МИЭФ-5)», содержащий 5 вопросов [15]. При ответе на каждый вопрос пациент выбирает вариант ответа, который ему наиболее подходит. Заполненная пациентом анкета анализируется врачом; в результате устанавливается МИЭФ, который варьирует от 25 баллов (норма = отсутствие ЭД) до 0 баллов (максимально выраженная степень ЭД).
Цель исследования
Изучение изменений клинического индекса хронического простатита и международного индекса эректильной функции при назначении тадалафила 5 мг в сутки в течение одного месяца в режиме монотерапии мужчинам с ЭД в сочетании с ХНП.
Материал и методы
Статистическому исследованию подверглись амбулаторные карты (далее – АК) 88 пациентов с диагнозом «Хронический невоспалительный простатит. Эректильная дисфункция», проходивших лечение в «Клинике амбулаторной урологии» (г. Казань) в период с 2012 по 2017 гг. Возраст пациентов составлял от 18 до 50 лет.
В этих АК анализировались показатели:
– «Клинический индекс хронического простатита» (КИ-ХП) до начала фармакотерапии, а также через 28 дней после начала фармакотерапии;
– «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ) до начала фармакотерапии, а также через 28 дней после начала фармакотерапии.
На основании этих показателей строили дискретные вариационные ряды, соответственно, для КИ-ХП, содержащие целочисленные значения от 0 баллов (нет жалоб) до 50 баллов (максимальное количество баллов = наиболее выраженная симптоматика), и для МИЭФ, содержащие значения от 0 баллов (максимальная степень ЭД) до 25 баллов (норма = нет ЭД).
Исходными характеристиками рассматриваемых рядов распределения являлись:
1) xi – дискретные значения признака – общее количество баллов, соответственно по шкалам СОС-ХП и МИЭФ-5;
2) частота ni – число пациентов, обладающих данным количеством баллов.
На их основании рассчитывали статистические характеристики:
1) частость qi – удельный вес (доля в процентах) единиц совокупности, имеющих определенное значение признака;
2) накопленная частота Nx – число единиц совокупности, у которых значение признака не превышает данного x∙, то есть это частота нарастающим итогом;
3) накопленная частость Qx∙ – удельный вес (доля в процентах) единиц совокупности, у которых значение признака не превосходит данное x∙, то есть это частость нарастающим итогом;
4) средняя арифметическая ;
5) дисперсия σ2;
6) среднее квадратическое отклонение ;
7) мода (Мо) – наиболее часто встречаемое значение признака в совокупности.
Далее по накопленным частостям находили медиану и процентили [1-,–2].
Затем вычисляли коэффициент вариации Vσ по формуле:
Статистическую совокупность считали количественно однородной, если коэффициент вариации не превышал 33%.
Затем графически представляли изучаемые дискретные ряды распределения в виде полигонов распределения – графиков.
Результаты
Результаты графически представлены на рисунке 1 и рисунке 2.
Рисунок 1. Распределения 88 пациентов с диагнозом «Хронический невоспалительный простатит. Эректильная дисфункция» по Международному индексу эректильной функции.
Непрерывная линия – до начала приема; прерывистая линия – после 28 дней приема
Fig. 1. Distribution of 88 patients with a diagnosis «Chronic non-inflammatory prostatitis. Erectile dysfunction» according to the International Index of Erectile Function.
Continuous line – before the start of intake; dashed line – after 28 days of intake
Расчеты, соответствующие рисунку 1, дали такую характеристику совокупности из 88 пациентов, которым назначен тадалафил 5 мг в сутки, до лечения: средняя арифметическая равна 8,3; стандартная ошибка средней равна 0,08 баллов; дисперсия σ2 составила 0,48 баллов2; стандартное отклонение σ равно 0,69 баллов. Мода (Мо) и медиана (Ме) совпадают и равны 8 баллам. 25-й процентиль (proc25) = 7 баллов. 75-й процентиль (proc75) = 10 баллов. Коэффициент вариации Vσ до лечения составил 8,3%, что свидетельствует о количественной однородности рассматриваемой совокупности.
После 28 дней приема тадалафила та же совокупность из 88 пациентов характеризуется следующим образом. = 19,9 ± 0,12 баллов. σ2 = 1,36 баллов2. σ = 1,16 баллов. Мо = Ме = 20 баллов. Рroc25 = 18 баллов. Рroc75 = 22 балла. Коэффициент вариации после лечения составил 5,83%.
Соответствие распределений каждой из рассмотренных совокупностей нормальному и равенство дисперсий дало нам возможность использовать параметрический критерий Стьюдента для установления достоверности различий между этими совокупностями.
Для этого сначала рассчитали ошибки разности средних [16]:
Sx—y = .
Затем воспользовались следующей формулой для расчета критерия Стьюдента [16]:
Так как полученное значение критерия Стьюдента (80) намного больше, чем критическое (1,96), то можно сделать вывод, что прием тадалафила статистически значимо улучшает эректильную функцию у изучаемых пациентов (p<0,05).
Абсолютно иначе выглядит распределение тех же 88 пациентов по Клиническому индексу хронического простатита до и после приема тадалафила (рис. 2).
Рисунок 2. Распределения 88 пациентов с диагнозом «Хронический невоспалительный простатит. Эректильная дисфункция» по Клиническому индексу хронического простатита.
Непрерывная линия – до начала приема; прерывистая линия – после 28 дней приема
Fig. 2. Distribution of 88 patients with a diagnosis «Chronic non-inflammatory prostatitis. Erectile dysfunction» according to the Clinical Index of Chronic Prostatitis.
Continuous line – before the start of intake; dashed line – after 28 days of intake
До лечения: = 34,00 ± 0,49 баллов; σ2 = 20,8 баллов2; σ = 4,6 баллов. Мо = 34,5 балла Ме = 34 балла. Мо и Ме почти совпадают. Рroc25 = 30 баллов. Рroc75 = 39 баллов. Коэффициент вариации Vσ составил 13,5%, что свидетельствует о количественной однородности рассматриваемой совокупности до лечения.
После 28 дней приема тадалафила та же совокупность из 88 пациентов характеризуется следующим образом. = 21,81 ± 0,86 баллов. σ2 = 65,25 баллов2. σ = 8,08 баллов. Распределение полимодальное. Рroc25 = 10 баллов. Ме = proc50 = 22 балла. Рroc75 = 32 балла. Коэффициент вариации после лечения составил 37%. Таким образом, около 30% пациентов отметили выраженный эффект от приема препарата. Примерно 25% пациентов не отметили никакого улучшения вообще. Значительная часть пациентов (около 45%) отметили лишь частичное улучшение.
Выводы
Тадалафил в дозе 5 мг в сутки приводит к статистически значимому улучшению показателя «Международный индекс эректильной функции» (р<0,05). Но клиническая эффективность тадалафила, рассчитанная по «Клиническому индексу хронического простатита», неоднозначна и плохо объяснима.
Обсуждение
Тадалафил в настоящее время является тем веществом, интерес к которому постоянно возрастает с каждым годом. Будучи разрешенным к применению в 2002 г. лишь как ЛВ для лечения пациентов с ЭД, в настоящее время используется и при диабете, при сердечно-сосудистых заболеваниях. В 2012 г. было предложено применять тадалафил при расстройствах мочеиспускания, сопутствующих хроническому простатиту.
Неизученные закономерности, выявленные в ходе настоящего исследования, позволяют полагать, что существуют факторы, которые приводят к тому, что эффективность тадалафила, назначаемого для коррекции симптомокомплекса ХП, варьирует в широких пределах. Имеются основания полагать, что действие тадалафила на ЭД и на симптомокомплекс ХП обусловлено различными молекулярными механизмами. Четкое установление факторов, способствующих достижению наибольшей клинической эффективности тадалафила при ХП, – одна из проблем современной фармакологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Литература
- Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии. — В 2-х т. — Т.1. — М.: Медицина, 2000. — 412 с.
- Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. — СПб: ФОЛИАНТ, 2003. — 432 с.
- Brock G.B. Efficacy and safety of tadalafilfor the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses / G.B. Brock, C.G. McMahon, K.K. Chen et al // Journal of Urology. — 2002. — №10. — P. 1332–1336.
- Corbin J.D. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors / J.D. Corbin, S.H. Francis // International Journal of Clinical Practice. — 2002. — №6. — P. 453–459.
- Eardley I. Tadalafil(Cialis) for men with erectile dysfunction / I. Eardley, J. Cartledge // International Journal of Clinical Practice. — 2002. — №4. — P. 300–304.
- Rotella D.P. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications / D.P. Rotella // Natural Review of Drug Discovery. — 2002. — №9. — P. 674–682.
- Yuan J.Q. Comparative Effectiveness and Safety of Monodrug Therapies for Lower Urinary Tract Symptoms Associated With Benign Prostatic Hyperplasia: A Network Meta-analysis / J.Q. Yuan, C. Mao, S.Y. Wong et al // Medicine. — 2015. — №7. — P. 415–422.
- Hayashi K. Effect of tadalfil that was additionally administered to patients receiving an alpha1-blocker in Japanese men with lower urinary thact symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia / K. Hayashi, T. Fukagai, A. Koshikiya et al // Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 2016. — №1. — P. 28–33.
- Eardley I. Does it matter how tadalafil improves lower urinary tract symptoms? / I. Eardley // European Urology. — 2015. — №1. — P. 123–124.
- Balhara, Y.P. Phosphodiesterase-5 inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Y.P.Balhara, S. Sarkar, R. Gupta // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. — 2015. — №4. — P. 451–461.
- Hakky T.S. Current use of phosphodiesterase inhibitors in urology / T.S. Hakky, L. Jain // Turkish Journal of Urology. — 2015. — №1. — P. 88–92.
- Урология: национальное руководство / под ред. Н.А. Лопаткина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1024 с.
- Интегративная урология. Руководство для врачей / под ред. П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляева. — М.: Медфорум, 2014. — 432 с.
- Лоран О.Б., Сегал А.С. Система суммарной оценки симптомов при хроническом простатите // Урология. — 2001. — №5. — С. 16–19.
- Rosen R.C. Constructing and evaluating the «Sexual Health Inventory for Men: IIEF-5» as a diagnostic tool for erectile dysfunction (ED) / R.C. Rosen, J.C. Cappelleri, M.D. Smith, J. Lipsky, B.M. Pena // International Journal of Impotence Research. — 1998. — №10. — №S3–S35.
- Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. — Казань: Медицина, 2006. — С. 102–104.
REFERENCES
- Medik V.A., Tokmachev M.S., Fishman B.B. Statistika v meditsine i biologii. V 2-kh t. T.1 [Statistics in medicine and biology. In 2 volumes. Volume 1]. Moscow: Meditsina, 2000. 412 p.
- Zaytsev V.M., Liflyandskiy V.G., Marinkin V.I. Prikladnaya meditsinskaya statistika [Applied medical statistics]. Saint Petersburg: FOLIANT, 2003. 432 p.
- Brock G.B., McMahon C.G., Chen K.K. et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. Journal of Urology, 2002, no. 10, pp. 1332–1336.
- Corbin J.D., Francis S.H. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. International Journal of Clinical Practice, 2002, no. 6, pp. 453–459.
- Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction. International Journal of Clinical Practice, 2002, no. 4, pp. 300–304.
- Rotella D.P. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications. Natural Review of Drug Discovery, 2002, no. 9, pp. 674–682.
- Yuan J.Q., Mao C., Wong S.Y. et al. Comparative Effectiveness and Safety of Monodrug Therapies for Lower Urinary Tract Symptoms Associated With Benign Prostatic Hyperplasia: A Network Meta-analysis. Medicine, 2015, no. 7, pp. 415–422.
- Hayashi K., Fukagai T., Koshikiya A. et al. Effect of tadalfil that was additionally administered to patients receiving an alpha1-blocker in Japanese men with lower urinary thact symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2016, no. 1, pp. 28–33.
- Eardley I. Does it matter how tadalafil improves lower urinary tract symptoms? European Urology, 2015, no. 1, pp. 123–124.
- Balhara Y.P., Sarkar S., Gupta R. Phosphodiesterase-5 inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 2015, no. 4, pp. 451–461.
- Hakky T.S., Jain L. Current use of phosphodiesterase inhibitors in urology. Turkish Journal of Urology, 2015, no. 1, pp. 88–92.
- Urologiya: natsionalʹnoe rukovodstvo, pod red. N.A. Lopatkina [Urology: national leadership. Ed. by N.A. Lopatkin]. Moscow: GEHOTAR-Media, 2009. 1024 p.
- Integrativnaya urologiya. Rukovodstvo dlya vrachey, pod red. P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaeva [Integrative urology. Guide for doctors. Ed. by P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev]. Moscow: Medforum, 2014. 432 p.
- Loran O.B., Segal A.S. System of total assessment of symptoms in chronic prostatitis. Urologiya, 2001, no. 5, pp. 16–19 (in Russ.).
- Rosen R.C., Cappelleri J.C., Smith M.D., Lipsky J., Pena B.M. Constructing and evaluating the «Sexual Health Inventory for Men: IIEF-5» as a diagnostic tool for erectile dysfunction (ED). International Journal of Impotence Research, 1998, no. 10, no. S3–S35.
- Khafizʹyanova R.Kh., Burykin I.M., Aleeva G.N. Matematicheskaya statistika v ehksperimentalʹnoy i klinicheskoy farmakologii [Mathematical statistics in experimental and clinical pharmacology]. Kazan: Meditsina, 2006. Pp. 102–104.