Р.Ф. ХАКИМОВА, Г.Р. КАМАШЕВА

Казанский государственный медицинский университет 

Хакимова Резеда Фидаиловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49, тел. (843) 261-74-11, e-mail: khakimova@yandex.ru

Представлены данные многолетнего наблюдения группы пациентов с атаксией-телеангиэктазией (А-Т). Показано, что клинические проявления А-Т могут отличаться у разных больных. При этом прогрессирующая мозжечковая атаксия, телеангиэктазии, инфекционный синдром и повышенный уровень α-фетопротеина отмечаются у всех пациентов. Динамическое наблюдение за пациентами с А-Т позволяет накопить клинический материал для оценки возможных вариантов течения заболевания.

Ключевые слова: иммунная система, первичные иммунодефициты, атаксия-телеангиэктазия.

R.F. KHAKIMOVA, G.R. KAMASHEVA

Kazan State Medical University

Clinical and immunological features of ataxia-telangiectasia at case follow-up 

Long-term observations data of a group of patients with ataxia-teleangiectasia (A-T) are presented. It is proved that clinical implications of A-T may be different for different patients. Herewith, progressive cerebellar ataxia, telangiectasia, infectious syndrome and increased α-fetoprotein level are observed in all patients. Case follow-up with A-T allows accumulating clinical data to assess the possible variants of the disease.

Key words: immune system, primary immunodeficiencies, аtaxia-teleangiectasia.

Первичные иммунодефициты (ПИД) — это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций. Типичными проявлениями ПИД являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований [1]. В настоящее время экспертами ВОЗ верифицировано более 150 различных форм ПИД. Их частота значительно зависит от варианта дефекта и варьирует от 1:200-500 (при селективном дефиците Ig A) до 1:500000 (при комбинированных иммунодефицитах) [2].

К первичным иммунодефицитам относится атаксия-телеангиэктазия (А-Т) — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и так называемой хромосомной нестабильностью. А-Т впервые описана Syllaba K. и Henner K. в 1926 году, а в 1995 году идентифицирован ген АТМ (Ataxia-Teleangiectasia Mutated), мутации которого приводят к частым поломкам хромосом в лимфоцитах, инверсии и транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов иммуноглобулинов, в связи с чем нарушается резистентность как к вирусным, так и бактериальным инфекциям [3, 4].

А-Т относится к заболеваниям с мультисистемными проявлениями, при котором наблюдаются изменения со стороны нервной, иммунной, эндокринной, костно-мышечной и других систем. Основными клиническими проявлениями А-Т являются: прогрессирующая мозжечковая атаксия с раннего возраста, чаще со второго года жизни; глазодвигательные нарушения, дизартрия; мелкие телеангиэктазии с типичной локализацией на склерах («красные паучки»), ушных раковинах, спинке носа; нарушения пигментации кожи (депигментация или появление пятен цвета «кофе с молоком»); иммунная недостаточность; отставание в физическим и психическом развитии, гипогонадизм и преждевременное старение [5, 6].

Иммунные нарушения при А-Т характеризуются дисиммуноглобулинемией (чаще всего за счет селективного дефицита IgA, снижения IgЕ, реже IgG2, IgG4), снижением количества и функции циркулирующих Т-лимфоцитов [1]. По данным Т. Е Ивановской и соавт. [7], при синдроме А-Т тимус резко уменьшен в размерах, массе и имеет черты не только гипоплазии, но явной дисплазии, наряду с явлениями преждевременного старения (дисхронизма), при этом отмечается полное отсутствие тимических телец. Количество лимфоцитов в дольках тимуса снижено. В периферических лимфоидных органах — явления опустошения преимущественно Т-зон, В-зоны относительно сохранны.

Для больных А-Т характерно высокое содержание aльфа-фетопротеина в сыворотке крови, что учитывается как дифференциально-диагностический критерий.

Цель исследования: анализ клинико-иммунологических особенностей течения А-Т при динамическом наблюдении.

Материалы и методы: под наблюдением находились 5 пациентов (табл. 1), из них 3 мужского и 2 женского пола с диагнозом ПИД, атаксия-телеангиэктазия, который был верифицирован в возрасте от 3 до 8 лет. Длительность наблюдения составила от 5 до 15 лет. Все пациенты обследованы по общепринятым стандартам, включавшим анализ анамнеза, генеалогических данных, объективный осмотр, лабораторные и инструментальные методы исследования, в том числе оценку иммунного статуса и медико-генетические исследования.

Результаты: анализ анамнестических данных показал, что у всех матерей пациентов с А-Т беременность и роды протекали без особенностей. Все дети были рождены в срок. Масса тела при рождении составила от 3000 до 4200 г. До возраста 1 года нервно-психическое и физическое развитие соответствовало возрасту. Вакцинация в раннем возрасте (до установления диагноза ПИД) была проведена в соответствии с Национальным календарем прививок РФ, в большинстве случаев — по индивидуальному плану, поствакцинальный процесс у всех протекал без осложнений. При анализе генеалогического анамнеза часто- и тяжелоболеющих родственников в семьях наблюдаемых пациентов выявлено не было.

Инфекционный синдром характеризовался частыми вирусными инфекциями респираторного тракта (ОРВИ) с раннего детского возраста во всех случаях. У 3 пациентов в возрасте от 1,5 до 4 лет были зарегистрированы рецидивирующие бактериальные инфекции в форме повторных бронхитов, пневмоний, у 1 — рецидивирующие гнойные синуситы, отиты, у 1 — рецидивирующие афтозные стоматиты. Тяжесть инфекционного синдрома коррелировала с выраженностью иммунодефицита, в частности с уровнями иммуноглобулинов в плазме крови и показателями клеточного иммунитета.

Лечение в случаях рецидивирующих бактериальных инфекций включало назначение адекватной антибактериальной терапии, заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. В настоящее время у 2 пациентов инфекционный синдром представлен нечастыми вирусными инфекциями, у 2 — повторными бактериальными инфекциями (гнойные отиты, пневмонии). У 1 пациента тяжелая прогрессирующая бактериальная инфекция явилась причиной летального исхода в возрасте 3,5 года.

Неврологическая симптоматика во всех случаях включала прогрессирующую мозжечковую атаксию. Первые симптомы в виде изменения походки, появления пошатывания при ходьбе, слабости, вялости, замедленности движений, частых падений были отмечены родителями больных в возрасте от 1 года 3 мес. до 5 лет. В течение нескольких лет часть пациентов наблюдалась с диагнозами аномалия развития головного мозга, синдром Денди-Уолкера, детский церебральный паралич, перинатальное поражение ЦНС в форме мозжечковой недостаточности.

В дальнейшем неврологические симптомы прогрессировали и проявлялись выраженной статической и динамической мозжечковой атаксией, диффузной мышечной гипотонией, гиперкинетической дизартрией, нистагмом и т.д. Речь больных невнятная, замедленная, с элементами скандирования.

Телеангиэктазии имели место у всех пациентов в момент постановки диагноза, в 2 случаях в виде сосудистых звездочек на склерах с рождения, в остальных — появлялись в возрасте от 1 года 6 мес. до 5 лет. Преимущественно локализовались на склерах, коже лица, задней поверхности шеи. У всех пациентов на коже были отмечены пигментные пятна цвета «кофе с молоком».

Лимфоидные органы у части больных характеризовались гипоплазией тимуса, уменьшением в размерах селезенки, небных миндалин, лимфатических узлов, аденоидов.

Злокачественные новообразования зарегистрированы у 2 наблюдаемых пациентов. У 1 больного в возрасте 10 лет диагностирован лимфогранулематоз с поражением лимфоузлов шейной, подмышечной, паховой групп, средостения IIIB и IV стадии. Во втором случае диагноз лимфогранулематоз II стадии с поражением шейных лимфатических узлов, легких установлен в возрасте 7 лет.

Наиболее характерным лабораторным маркером А-Т является повышение уровня α-фетопротеина, средний показатель которого в нашем исследовании составил 133,4 ± 25,1 МЕ/мл.

Генетическое исследование было проведено у одного пациента с А-Т и было выявлено, что носителем гена АТМ является мать.

Иммунологические нарушения характеризовались нарушением клеточного и гуморального звена иммунитета. У всех пациентов имело место снижение количества лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), дисиммуноглобулинемия, которая у 2 пациентов характеризовалась селективным дефицитом IgA, у 3 — низким уровнем IgG.

У ребенка с летальным исходом иммунные нарушения были обусловлены значительным снижением количества лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и NK-клеток (CD56+), отсутствием IgA, резким снижением уровня IgG до 3,9 г/л, при этом имел место высокий уровень IgM — 10,2 г/л. Но, согласно современным данным, у 80% больных с А-Т обнаруживается функционально неполноценный, мономерный IgM [6].

Таким образом, клинические проявления А-Т могут отличаться у разных больных. При этом прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеангиэктазии, повышенный уровень α-фетопротеина отмечаются у всех пациентов. У части больных высок риск развития злокачественных лимфоидных новообразований. Инфекционный синдром представлен преимущественно повторными вирусными и бактериальными инфекциями респираторного тракта, тяжесть которых коррелирует с выраженностью иммунодефицита.

Полученные в ходе динамического наблюдения данные согласуются с имеющимися в научной литературе данными. Несмотря на неблагоприятный прогноз в большинстве случаев ПИД, а средняя продолжительность жизни больных с АТ составляет 11 лет, среди наблюдаемых нами пациентов двое — в возрасте старше 20 лет (23 и 25 лет). Своевременная диагностика, адекватное лечение, а также правильно организованное диспансерное наблюдение врачами различных специальностей увеличивает продолжительность жизни больных с А-Т и улучшает ее качество за счет снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кондратенко И. В. Первичные иммунодефициты // Медицинская Иммунология. —  2005. — Т. 7. — № 5—6. — С. 467—476.

2. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee / R. S. Geha, L. D. Notarangelo, J. L. Casanova, H. Chapel et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — V. 120. — № 4. — P. 776—794.

3. Lavin M., Shiloh Y. the genetic defect in ataxia-teleangiectasia. — Annu. Rew. Immunol. — 1997. — V. 15. — P. 177—202.

4. Кондратенко И. В., Бологов А. А. Первичные иммунодефициты. — М.: ИД Медпрактика. — 2005. — 232 с.

5. Стефании Д. В., Вельтищев Ю. Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1996. — 384 с.

6. Аллергология и иммунология: национальное руководство/ под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.

7. Ивановская Т. Е., Зайратьянц О. В., Леонова Л. В., Волощук И. Н. Патология тимуса у детей. — СПб.: СОТИС. — 1996. — 271 с.