УДК 616.4:616-007.1-053.2

Н.В. Болотова, Н.Ю. Филина, К.А. Чередникова, В.К. Поляков, А.П. Аверьянов

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского МЗ РФ, г. Саратов

Контактная информация:

Болотова Нина Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии

Адрес: 410054, г. Саратов, улица Большая Садовая, д. 137, тел.: +7-903-328-79-92, e-mail: [email protected]

Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) является одной из наиболее распространенных форм низкорослости. В настоящее время нет единого подхода в тактике ведения данного расстройства.

Цель работы. Оценить клинико-гормональные особенности мальчиков-подростков различного возраста с конституциональной задержкой роста и пубертата (КЗРП).

Материал и методы. Проведено клинико-лабораторное обследование 70 мальчиков с КЗРП. По возрасту пациенты разделены на две подгруппы: подгруппа 1А – 14-летние подростки (n=40) и подгруппа 1Б – 15-летние (n=30). Контрольная группа – 30 практически здоровых мальчиков 14 и 15 лет (подгруппа 2А (n=15) – 14-лет, подгруппа 2Б (n=15) – 15-лет с нормальными показателями роста и полового развития. Проведен сбор жалоб, анамнеза, изучена генетическая карта. Оценено физическое (SDS роста, SDS ИМТ), половое развитие (шкала Таннера), костный возраст. Проведена лабораторная диагностика уровня гормонов крови: тиреотропного гормона, тироксина, пролактина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, общего тестостерона, ингибина Б, антимюллерова гормона. Для исключения дефицита гормона роста проведены СТГ-стимулирующие пробы. Результаты. По данным клинического осмотра отмечено увеличение степени задержки у 15-летних пациентов с КЗРП как по SDS роста, так и по SDS ИМТ. В гормональном профиле всех пациентов с КЗРП выявлено снижение пролактина, а также выраженное снижение половых гормонов и ИФР-1. При этом степень отставания уровня тестостерона и ЛГ возрастает с увеличением возраста пациентов. При оценке маркеров клеток Сертоли уровень ингибина Б у пациентов с КЗРП статистически значимо ниже, чем в подгруппах контроля. Уровень АМГ, напротив, в обеих основных подгруппах был  статистически значимо выше, чем в подгруппах контроля, при этом отмечена тенденция к увеличению уровня АМГ у 15-летних пациентов с КЗРП, что в совокупности со сниженным уровнем ингибина Б у этих же пациентов может указывать на нарушение в накоплении и созревании клеток Сертоли у пациентов с длительным сроком задержки пубертата.

Заключение. По результатам объективного клинико-лабораторного обследования к группе риска, требующей проведения инициирующей пубертат терапии, относятся 15-летние пациенты с длительной задержкой роста в анамнезе, низким уровнем ИФР-1 и ингибина Б.

Ключевые слова: задержка роста, задержка пубертата, гормон роста, тестостерон, ингибин Б.

 (Для цитирования: Болотова Н.В., Филина Н.Ю., Чередникова, К.А., Поляков В.К., Аверьянов А.П. Клинико-гормональные особенности пациентов с конституциональной задержкой роста и пубертата. Практическая медицина. 2019, Том 17, № 5, С. 60-67) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-60-67

N.V. BOLOTOVA, N.Yu. FILINA, K.A. CHEREDNIKOVA, V.K. POLYAKOV, A.P. AVERYANOV

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Saratov

Clinical and hormonal features of patients with constitutional delay of growth and puberty

Contact deatils:

Bolotova N.V. – MD, Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Children’s Diseases, Pediatric Endocrinology and Diabetology

Address: 137 Bolshaya Sadovaya Str., 410054, Saratov, tel. +7-903-328-79-92, e-mail: [email protected]

 Constitutional delay of growth and puberty is one of the most common forms of stunting. Currently, there is no uniform approach to treatment of this disorder.

Objective: to evaluate the clinical and hormonal features of adolescent boys of different ages with constitutional delay of growth and puberty in order to optimize the tactics of their treatment. Material and methods: a clinical-laboratory examination of 70 boys with constitutional delay of growth and puberty was conducted. The patients were divided into two subgroups: subgroup 1A – 14 year olds (n = 40) and subgroup 1B – 15 year olds (n = 30). The control group was 30 practically healthy boys of 14 and 15 years (subgroup 2A (n = 15) – 14 y.o., subgroup 2B (n = 15) – 15 y.o.) with normal growth and pubertal development. The complaints and anamnesis were collected, genetic maps was studied. Physical (SDS growth, SDS BMI), pubertal development (Tanner scale), and bone age were evaluated. The laboratory diagnostics of the level of blood hormones was performed: thyroid-stimulating hormone, thyroxine, Prolactin, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, total testosterone, inhibin B, antimueller hormone. To eliminate the growth hormone deficiency, STG-stimulating tests were performed.

Results: the results of the clinical examination indicate an increase in the delay in 15 y. o. patients with constitutional delay of growth and puberty by both SDS growth and SDS BMI. The hormonal profile of patients with constitutional delay of growth and puberty showed a decrease in prolactin, sex hormones and IGF-1. At the same time, the degree of testosterone and LH lagging increases with the age of patients. When assessing the markers of Sertoli cells, the level of inhibin B in patients with constitutional delay of growth and puberty was significantly lower than in the control subgroups. The level of AMH in both main subgroups was significantly higher than in the control subgroups, with a trend towards an increase in AMH levels in 15-year-old patients with constitutional delay of growth and puberty, which together with a reduced level of inhibin B in the same patients may indicate a disruption in the accumulation and maturation of Sertoli cells in patients with a long delay in puberty.

 Conclusions: According to the results of the dynamic objective clinical and laboratory examination, 15-year-old patients with a long history of growth delay, a low level of IGF-1 and inhibin B are in the risk group requiring initiation of pubertal therapy.

Key words: growth delay, puberty delay, growth hormone, testosterone, inhibin B.

(For citation: Bolotova N.V., Filina N.Yu., Cherednikova K.A., Polyakov V.K., Averyanov A.P. Clinical and hormonal features of patients with constitutional delay of growth and puberty. Practical Medicine. 2019, Vol. 17, № 5, P. 60-67)

Одной из актуальных проблем современной педиатрии является задержка роста у детей и подростков. По результатам популяционных исследований, проведенных в России, частота встречаемости низкорослости различного генеза в детской популяции составляет 2–3 % [1]. Особый интерес представляет конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП), поскольку до сих пор нет четкого этиопатогенетического обоснования данного феномена и, соответственно, нет доказанных рекомендаций по эффективной коррекции данного состояния. Среди возможных причин КЗРП обсуждаются молекулярные поломки на различных уровнях системы соматотропный гормон (СТГ) – инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) [2], нарушение синтеза и/или секреции самого гормона роста, биологически неактивный СТГ или нарушения на уровне транспорта ИФР-1 [3]. По данным литературы, конституциональная низкорослость диагностируется более чем в 80% всех случаев задержки роста и почти в 65% сочетается с задержкой пубертата [2].

В настоящее время нет единого протокола ведения пациентов с КЗРП  и проблема  их терапии остается предметом многочисленных дискуссий. Ряд исследователей рассматривают КЗРП как крайний вариант нормы, выбирая при этом наблюдательную тактику, основываясь на том, что дети с КЗРП имеют благоприятный прогноз финального роста и полового развития за счет позднего закрытия зон роста [4]. При этом не учитываются негативные психосоциальные и медицинские последствия длительной задержки пубертата и медленного роста. Исследования отечественных авторов показывают, что только 47,7% детей с КЗРП достигают нормального конечного роста, а остальные 52,3% пациентов остаются низкорослыми [3]. Длительный дефицит андрогенов, развивающийся при КЗРП, способен привести к нарушению фосфорно-кальциевого обмена с отставанием процессов нарастания костной массы и развитием остеопенического синдрома [5], нарушению липидного обмена с тенденцией к метаболическим расстройствам, позднее половое развитие повышает риск репродуктивных расстройств в будущем [2]. Подростки с КЗРП плохо адаптируются в обществе. Исследования показали, что реализация низкорослых пациентов в профессиональном плане ниже национального уровня на 20%, вступают в брак лишь 15% из них, что влечет за собой резкое снижение качества жизни [6]. Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что проблема КЗРП выходит за рамки сугубо медицинской проблемы и носит социальный характер, что делает актуальным дальнейшие исследования.

Цель работы – оценить клинико-гормональные особенности мальчиков-подростков различного возраста с конституциональной задержкой роста и пубертата (КЗРП).

Материал и методы. Проведено обсервационное одноцентровое одномоментное исследование 70 мальчиков с КЗРП 14 и 15 лет, составивших основную группу. Контрольную группу составили 30 практически здоровых мальчиков 14 и 15 лет с нормальными показателями роста и полового развития (третья и четвертая стадии полового развития по шкале Таннера). Критериями включения в исследование явились: возраст пациентов 14-15 лет, физическое развитие ниже 3-го перцентиля для данного пола и возраста (SDS роста -2,0 и ниже), 1 стадия полового развития по шкале Таннера (1968 год). Выброс гормона роста на скрининговой клофелиновой пробе более 10 нг\мл. Уровень ЛГ по результатам диферелиновой пробы более 10 Ед\л.   Критериями исключения явилось наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии, гипогонадизм, гипотиреоз, задержка роста, обусловленная дефицитом гормона роста (СТГ) или генетическими синдромами. Исследование проведено на базе Саратовского государственного медицинского университета имени В.И. Разумовского Минздрава РФ, на кафедре пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии. В исследование вошли пациенты, обратившиеся за медицинской помощью в стационар детского эндокринологического отделения Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева (клиническая база исследования). Лабораторная диагностика пациентов проведена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ.

Обследование пациентов проводилось по единому алгоритму и включало в себя сбор жалоб, оценку анамнеза и объективных данных. При сборе анамнеза особое внимание уделялось времени начала видимого отставания в росте, а также динамики скорости роста пациентов (ежегодных прибавок в росте). Дополнительно изучалась генетическая карта пациентов с целью выявления отягощенности анамнеза по низкорослости. Объективный осмотр включал в себя оценку физического (вычисление коэффициента стандартного отклонения (SDS роста) для данного хронологического возраста, а также показателя SDS индекса массы тела (SDSимт) с помощью приложения Auxology) и полового развития (орхиометрия, оценка по шкале Таннера). Для определения костного возраста, а также степени его отставания от паспортного проводилась рентгенография костей запястья левой кисти с лучезапястным суставом с последующей оценкой результатов по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа. Оценивалось соотношение костного возраста к хронологическому (коэффициент КВ\ХВ – норма 0,95 и выше).  Всем пациентам вычислялся прогнозируемый рост по формуле: (рост отца + рост матери +13)\2. Дополнительно, пациентам основной группы проведен биоимпедансный анализ (BIA) аппаратом АВС-02 «МЕДАСС». Всем пациентам проведен забор 10 мл венозной крови для лабораторной диагностики концентрации базальных уровней гормонов в сыворотке крови.  Определялись следующие гормоны: тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4св.), пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), общий тестостерон, ИФР-1. Дополнительно оценивались маркеры репродукции второго уровня: ингибин Б, антимюллеров гормона (АМГ).  Базальный уровень ТТГ, Т4св., пролактина, ЛГ, ФСГ, общего тестостерона, ИФР-1 определялся методами иммуноферментного и радиоимунного анализов с использованием тестовых наборов реагентов РИО-Т4-ПГ, ИБОХ (Белоруссия), FSH IRMA, LH IRMA (Чехия). Показатели маркеров клеток Сертоли определялись методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов DRG Inhibin B и ELISA DRG AMG ELISA, США. Для оценки уровня СТГ в условиях стационара в качестве скринингового теста проводилась клофелиновая (клонидиновая) проба. В утренние часы детям натощак давался клонидин из расчета 0,15 мг/м2 поверхности тела. Далее под контролем артериального давления проводился забор крови по стандартной схеме: 0, 30, 60, 90 и 120 мин. Проба проводилась без предварительного введения тестостерона пациентам. Для оценки работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси проводилась стандартная проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГтРГ) гипоталамуса с 24-часовым периодом действия. Препаратом выбора являлся трипторелин (диферелин) в дозе 0,1 мг в\м. По методике пробы определялся базальный уровень ЛГ и ФСГ, после однократного введения препарата, повторное определение уровня ЛГ и ФСГ проводилось через 1 и 4 ч от начала пробы.

Исследование одобрено этической комиссией СГМУ им. В.И. Разумовского по контролю над исследовательскими работами с участием человека (протокол № 2 от 02.10.2016 г.). Все обследованные (с 15 лет) или их законные представители подписывали письменное информированное согласие для участия в исследовании.

Статистическая обработка проведена при помощи пакетов программ XL Statistics version 6.0 (Rodney Carr, Австралия, 1998) и Microsoft Exсel, 2010. Все данные представлены в виде медианы с указанием величин 1-го и 3-го квартилей (Ме [Q₁; Q₃]). Использовались методы непараметрической статистики. Для оценки наличия статистически значимых отличий между двумя независимыми группами использовался критерий Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи признаков проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена (r) (за статистически значимый принят уровень значимости р<0,05).

Результаты. Все обследуемые подростки обратились в клинику с жалобами на отставание в росте и задержку полового развития. При этом только 68% пациентов и их родителей были обеспокоены задержкой роста и пубертата, что и послужило причиной обращения за медицинской помощью. У 32% пациентов данные расстройства были выявлены при прохождении профилактического медицинского осмотра. Средний возраст пациентов составил 14,7 лет [14 – 15,11].

При оценке анамнестических данных было выявлено, что практически половина пациентов отставала в росте с раннего детства (с 3 до 8 лет) и у 50% подростков видимое отставание в росте стало заметным с периода начала пубертата, то есть после 9 – 10 лет. Отягощенная наследственность по задержке роста и пубертата была отмечена не более чем в 40% случаев, как по линии матери, так и по линии отца. Медиана (Ме) ежегодной прибавки в росте по данным SDS скорости роста пациентов составила 3,5 [2,0; 4,8] см в год. Ме прогнозируемого роста составила 175 см [165; 180] см.

При проведении антропометрии с оценкой верхнего и нижнего сегментов тела все пациенты имели пропорциональный мезоморфный тип телосложения. Ме SDS роста составила -2,3 [-2,0; -3,5]. При оценке SDS ИМТ было выявлено, что 65% пациентов имеют нормальные показатели массы тела по отношению к росту и у 45% выявлен недостаток массы тела.

При сравнительном анализе первичных клинических данных в зависимости от возраста была выявлена тенденция к ухудшению ауксологических показателей у пациентов более старшего возраста.  В связи с этим для более точной оценки дальнейший анализ клинических и лабораторных данных проводился раздельно в группе 14-летних и 15-летних пациентов в сопоставлении с нормальными референсными значениями здоровых подростков того же возраста.

По результатам клинического осмотра Ме SDS роста 14-летних пациентов составила – 2,1 [-2,0; -3,5], при этом ежегодная прибавка в росте составила не более 3,5 [2,0; 4,8] см в год. В подгруппе 1Б (15-летние пациенты) Ме SDS роста составила – 2,3 [-2,0; -3,0] и средняя прибавка в росте 3,1 [2,0; 4,7] см в год. Таким образом, Ме SDS роста в обеих подгруппах пациентов была сопоставима со скоростью роста и указывала на длительную, равномерную степень задержки. При оценке степени упитанности у 45% пациентов подгруппы 1А выявлен недостаток массы тела, по данным SDS ИМТ в подгруппе 1Б дефицит массы тела встречался значительно чаще – у 72% пациентов, что указывает на тенденцию увеличения частоты дефицита массы с длительностью задержки роста и полового созревания. Данную тенденцию подтверждают и результаты биоимпедансного анализа: так у 15-летних пациентов с КЗРП выявлено более выраженное снижение доли скелетно-мышечной массы: Ме в данной подгруппе составила 17,7 [16,9; 20,2] кг при нормальном диапазоне значений от 20,3 до 29 кг. В подгруппе 1А Ме доли скелетно-мышечной массы была несколько выше и составила 18,3 [17,2; 21,0]. Активная клеточная масса и доля активной клеточной массы, характеризующие содержание в организме метаболически активных тканей у всех пациентов находились на нижней границе нормы. Выявлено парадоксальное увеличение жировой массы тела по отношению к росту при нормальных или сниженных показателях ИМТ у 15-летних пациентов. Преобладание жирового компонента у пациентов с КЗРП, может являться предиктором метаболических расстройств в будущем, связанных с длительным транзиторным дефицитом тестостерона при задержке пубертата.

При анализе рентгенограмм зон роста у всех пациентов наблюдалось отставание костного возраста от паспортного на 1,5 лет и более. При этом более глубокая степень отставания костного возраста наблюдалась у 15-летних пациентов. Так у 50% 14-летних пациентов костный возраст отставал от паспортного на 2 – 2,5 года, в то время как у 15-летних подростков только 29% имело отставание в пределах 2 – 2,5 лет и у 71% пациентов степень задержки костного возраста соответствовала 2,5 и более годам. Таким образом, прослеживается склонность к нарастанию степени отставания костного возраста с увеличением длительности задержки роста и пубертата, а также возраста ребенка.  Коэффициент отношения костного возраста к хронологическому (КВ\ХВ) у всех пациентов был статистически значимо  ниже нормы: 0,84 [0,7; 0,85] и 0,8 [0,63; 0,86] в подгруппе 1А и 1Б соответственно (р<0,05), что указывало на разную степень биологической незрелости всех пациентов.

Таким образом, по результатам клинического обследования отмечена тенденция к более выраженной степени задержки физического развития у 15-летних пациентов.

При сравнительном анализе лабораторных данных уровень тиреоидных и тиреотропных гормонов статистически значимых различий не имел, что позволило исключить нарушения тиреоидного генеза как причину отставания в росте во всех исследуемых подгруппах. (табл. 1).

Таблица 1. Показатели уровня тиреоидных гормонов и пролактина у пациентов исследуемых групп, Ме [Q1; Q3]

Table 1. Levels of thyroid hormones and prolactin in patients of the studied groups, Ме [Q1; Q3]

Примечание: * Статистическая значимость различий между группами 14-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна-Уитни.

**  Статистическая значимость между группами 15-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна—Уитни

Note: * statistical significance between groups of 14 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion.

** statistical significance between groups of 15 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion

Важное значение в становлении пубертата у подростков обоих полов отводится пролактину. Изменения уровня пролактина в детском организме тесно связано с возрастом ребенка. Физиологический пониженный уровень пролактина отмечается у детей с 1 мес. и до 10 лет. К периоду пубертата уровень пролактина постепенно повышается и достигает показателей взрослых. В это время пролактин играет дозозависимую роль в регуляции синтеза половых стероидов в мужском организме: в физиологических дозах он способствует увеличению числа рецепторов к ЛГ на клетках Лейдига, увеличивая их чувствительность, стимулирует стероидогенез в надпочечниках и повышает чувствительность андрогензависимых тканей к тестостерону [7]. Однако, при гиперсекреции пролактин, наоборот, может блокировать импульсное выделение гонадотропин-рилизинг гормона (ГтРГ) гипоталамуса и привести к задержке полового развития [8]. В нашем исследовании уровень пролактина у пациентов основных подгрупп находился в пределах возрастного референса, однако был статистически значимо ниже по сравнению со здоровыми подростками контрольных подгрупп, имеющих в этом возрасте пубертат (табл. 1). Данное наблюдение может указывать на наличие функциональной незрелости гипоталамо-гипофизарной оси у пациентов с КЗРП.

При оценке уровня стимулированной секреции гормона роста выраженных достоверных различий между основными подгруппами получено не было (табл. 2). Однако, при сравнительном анализе базальной секреции ИФР-1 уровень гормона у пациентов с конституциональной низкорослостью был практически в два раза ниже, чем у здоровых подростков того же возраста, при этом показатель у 15-летних пациентов с КЗРП был статистически значимо ниже, чем в группе 14-летних подростков.

Таблица 2. Показатели стимулированной секреции гормона роста и базального уровня ИФР-1 у пациентов исследуемых групп, Ме [Q1; Q3]

Table 2. Values of stimulated secretion of growth hormones and basal level of insulin-like growth factor-1 in patients of the studied groups, Ме [Q1; Q3] 

Примечание: * статистическая значимость различий между группами 14-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна-Уитни

** статистическая значимость различий между группами 15-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна-Уитни.

^ статистическая значимость различий между группами пациентов с КЗРП при р <0,05 по критерию Манна—Уитни

Note: * significance of differences between groups of 14 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion.

** significance of differences between groups of 15 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion.

^ significance of differences between patients with constitutional delay of growth at р <0.05 by Mann-Whitney criterion

Поскольку в настоящее время известно, что наибольшая концентрация ИФР-1 в плазме крови отмечается в периоде полового созревания, что связано с непосредственным влиянием половых стероидов [7], можно предположить, что низкий уровень пептида у подростков с конституциональной низкорослостью является отражением пониженной активности половых гормонов. В нашем исследовании при оценке базального уровня половых гормонов пациентов с конституциональной низкорослостью были получены статистически достоверные различия. Выявлено выраженное снижение уровня общего тестостерона, так Ме тестостерона в подгруппах 1А и 1Б составила 1,1 и 0,98 нмоль\л соответственно, что было статистически значимо  ниже показателей контрольных подгрупп – 16,9 и 18,0 нмоль\л (табл. 3). При этом степень различия возрастала с увеличением возраста пациентов. Выявлен статистически значимо низкий уровень базальной секреции ЛГ у 14 и 15-летних пациентов с задержкой пубертата (табл. 3), что в сочетании со сниженными показателями тестостерона указывает на возможные нарушения в функционировании клеток Лейдига. При оценке уровня базального ФСГ достоверных отличий между подгруппами получено не было. Таким образом, по результатам стандартного лабораторного обследования были получены допубертатные значения показателей половых гормонов, что требовало проведения дальнейшей диагностики. Всем пациентам проведены стимулирующие пробы с аналогом ГтРГ – диферелином. Стимулированный выброс ЛГ составил более 10 мЕ\л, что позволило исключить истинный гипогонадизм.

Таблица 3. Уровень половых гормонов пациентов исследуемых групп, Ме [Q1; Q3]

Table 3. Levels of sex hormones in patients of the studied groups, Ме [Q1; Q3] 

Примечание: * статистическая значимость различий между группами 14-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна-Уитни

** статистическая значимость различий между группами 15-летних пациентов при р <0,05 по критерию Манна—Уитни

Note: * significance of differences between groups of 14 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion

** significance of differences between groups of 15 y.o. patients at р <0.05 by Mann-Whitney criterion 

В современной клинической практике особый интерес отводится изучению маркеров репродуктивной системы второго порядка, к которым относятся производные клеток Сертоли – ингибин Б и антимюллеров гормон (АМГ) [9]. Обладая высокой чувствительностью, данные маркеры реагирует изменением своей концентрации даже на малые выбросы тестостерона и гонадотропинов, характерные для раннего периода пубертата [10].

При определении уровня ингибина Б в обеих основных подгруппах пациентов были получены статистически значимо более низкие показатели, чем в подгруппах контроля. Уровень АМГ, напротив, был статистически значимо выше, чем в подгруппах контроля. При этом отмечена тенденция к увеличению уровня АМГ у 15-летних пациентов с КЗРП, что в совокупности со сниженным уровнем ингибина Б у этих же пациентов может указывать на нарушение в накоплении и созревании клеток Сертоли у пациентов с длительным сроком задержки пубертата (табл. 3).

Полученные данные подтверждает роль ингибина Б и АМГ в формировании обратной связи «гипофиз-гонады» при задержке пубертата у мальчиков. Анализ маркеров клеток Сертоли указывает на высокую диагностическую ценность определения ингибина Б и АМГ как важных маркеров раннего выявления нарушения процессов становления и созревания репродуктивной системы у мальчиков подростков с задержкой полового развития.

Учитывая, что в организме человека СТГ способствует линейному росту скелета, росту и дифференциации органов, участвует во всех видах обмена, оказывая мощное анаболическое действие, а тестостерон, работая как синергист СТГ, усиливает его эффекты в периоде пубертата, вызывая «ростовой скачок», сопровождающийся выраженной прибавкой роста и мышечной массы, а также развитием вторичных половых признаков. Так как оба гормона находятся в тесной иерархической связи с другими гормонами гипоталамо-гипофизарной оси и часто их клинические проявления зависят от уровня других гормонов, в нашем исследовании были оценены взаимосвязи показателей СТГ и тестостерона с другими гормональными компонентами данной системы.

По результатам корреляционного анализа получена прямая связь умеренной силы между уровнем тестостерона и ЛГ у подростков всех исследуемых подгрупп (табл. 4), что подчеркивает важную роль в становлении пубертата, именно, импульсной секреции ЛГ. Выраженной, статистически значимой связи между показателями тестостерона и ФСГ выявлено не было. Во всех подгруппах пациентов получена слабая отрицательная связь между уровнем пролактина и тестостерона, что подчеркивает дозозависимое влияние пролактина на становление пубертата у мальчиков-подростков с задержкой пубертата. При анализе зависимости показателя АМГ от уровня общего тестостерона установлена сильная отрицательная связь как у 14-летних, так и у 15-летних пациентов с КЗРП, что указывает на высокую чувствительность АМГ как индикатора начала пубертата (табл. 4). При анализе корреляционный связей СТГ получена высокая прямая связь между уровнем СТГ и ИФР-1 у пациентов каждой из подгрупп. Между уровнем стимулированной секреции СТГ и показателем общего тестостерона у пациентов исследуемых подгрупп, тесной связи не получено, однако в каждой подгруппе выявлена прямая связь умеренной силы между уровнем тестостерона и ИФР-1, что указывает на глубокую взаимосвязь между системой «гормон роста – ИФР-1» и половые стероиды (табл.4).

Таблица 4. Взаимосвязь уровня тестостерона и СТГ с показателями гормонального профиля у пациентов исследуемых подгрупп

Table 4. Interaction between the level of testosterone and STH and the hormone profile indicators in patients of the studied groups 

Таким образом, по результатам исследования показано, что у всех пациентов с конституциональной низкорослостью отмечаются существенные сдвиги в профиле половых гормонов, при этом наиболее выраженные отклонения выявлены у 15-летних подростков. По результатам динамического наблюдения за данными пациентами через 6 мес. от начала исследования в подгруппе 1А у одного пациента отмечен самостоятельный старт пубертата. Остальные пациенты на момент повторного обследования по клиническим и лабораторным данным соответствовали 1 стадии полового созревания по Таннеру. SDS скорости роста в данной подгруппе составила 3,0 [1,8; 3,0]см. У пациента, вступившего в пубертат, отмечено повышение уровня тестостерона до 6,8 нмоль\л и снижение уровня АМГ с 44 до 18 нг\мл, уровень ингибина Б достоверных различий не имел. В подгруппе 15-летних пациентов самостоятельного наступления полового созревания отмечено не было, при этом у 25% подростков выявлена тенденция к снижению показателей базального тестостерона и ЛГ.

Обсуждение. По современной классификации, принятой Европейским Обществом педиатров-эндокринологов (ESPE) в 2007 году, КЗРП относится к группе идиопатической низкорослости, то есть низкорослости с ростом ниже 3-й перцентили для данного пола и возраста, при которой исключены известные причины. Таким образом, КЗРП занимает промежуточное положение между эндокринными и неэндокринными расстройствами, представляя собой наименее изученную нозологию. Группа пациентов с КЗРП разнообразна и гетерогенна по своей клинико-анамнестической и гормональной характеристике. Так, часть больных отстают в росте с раннего детства, у других резкое отставание приходится на период пубертата. При этом в каждом из случаев видимые поломки в работе желез отсутствуют: выброс гормона роста соответствует пороговым значениям, уровни гонадотропинов при стимуляционных тестах указывают на сохранность гипоталамо-гипофизарной оси, что позволяет объединить пациентов в единую группу идиопатической низкорослости. Однако, данная задержка в каждом индивидуальном случае реализуется по-разному: проявляется в виде короткой, транзиторной задержки у одних пациентов или в виде длительного и глубокого отставания у других. В ряде случаев транзиторная задержка роста и полового созревания выходит за рамки индивидуальной особенности или генетической предрасположенности. Отсутствие четкого представления об этиологии, неизвестность первичного звена патогенеза и разнообразие клинической картины создают трудности к подходу и терапии данного расстройства.

Многие авторы рассматривают отставание в росте при КЗРП благоприятным прогностическим моментом. Теория связана с тем, что данные подростки имеют отставание костного возраста и, тем самым, сохраняют ростовой потенциал, не требуя терапевтического вмешательства [11]. Однако, по данным отечественных авторов, только 47% детей с КЗРП достигают целевого роста [3], зарубежные авторы указывают, что 74% взрослых мужчин, не получавших терапию по поводу задержки роста и пубертата в юности, имеют показатели роста не выше 3 перцентиля и SDS роста не выше -1,6 [12]. В качестве одной из причин данного явления указывают недостаточный рост позвоночника на фоне поздней секреции половых гормонов и синдрома остеопении [13]. Помимо этого, развивающийся на фоне КЗРП дефицит тестостерона и гонадотропинов приравнивает его к клинической картине гипогонадизма. В связи с чем, ряд авторов рассматривают КЗРП как вариант «транзиторного гипогонадизма» [14]. По результатам многочисленных исследований показано, что первичная лабораторная диагностика уровня половых гормонов при КЗРП неотличима от клиники гипогонадизма и, чем старше ребенок, тем глубже первичные нарушения [15]. В нашем исследовании также отмечается тенденция к усугублению клинико-гормональных нарушений у более старших подростков. Однако, в клинической практике определение гонадотропинов и тестостерона способно указать лишь на сам факт наличия задержки пубертата, но является малоинформативным для дифференциальной диагностики причины отставания, что требует проведения дальнейших исследований. В настоящее время многие авторы отводят важную роль в диагностике нарушений полового созревания маркерам клеток Сертоли: ингибину Б и АМГ [14, 15]. Они позволяют провести не только дифференциальную диагностику причины отставания, но косвенно оценить работу всей репродуктивной системы, отражая становление процесса сперматогенеза. Ряд авторов указывают на диагностические пороговые уровни ингибина Б, при которых есть вероятность репродуктивных нарушений, данный порог, по данным Adan и соавторов, составляет от 35 до 100 нг\мл. В нашем исследовании уровень ингибина Б был выше, однако у некоторых пациентов показатель имел близкие в данному уровню значения, что требует динамического наблюдения.

Заключение:

1. По результатам объективного клинико-лабораторного обследования к группе риска, требующей проведения инициирующей пубертат терапии, относятся 15-летние пациенты с длительной задержкой роста в анамнезе.
2. Увеличивающаяся с возрастом пациента степень отставания в росте лабораторно характеризуется статистически значимо низким уровнем ИФР-1 и тенденцией к понижению стимулированной секреции СТГ, что может указывать на ухудшение ростового прогноза без медикаментозного вмешательства.
3. Пациенты с длительной задержкой роста и пубертата в анамнезе имеют более низкие уровни ингибина Б, что может указывать на возможные нарушения в накоплении и\или работе клеток Сертоли.
4. Определение маркеров клеток Сертоли: ингибина Б и АМГ у пациентов с конституциональной задержкой пубертата является информативным диагностическим тестом, способствующим раннему выявлению возможных нарушений становления репродуктивного потенциала.
5. Биоимпедансометрия является информативным методом регистрации метаболических изменений при КЗРП.

Болотова Н.В.          https://orcid.org/0000-0002-8148-526X

Филина Н.Ю.          https://orcid.org/ 0000-0002-1613-4156

Чередникова К.А.          https://orcid.org/ 0000-0001-8119-0405

Поляков В.К.            https://orcid.org/0000-0001-6162-7884

Аверьянов А.П.              https://orcid.org/0000-0002-0341-3199

Литература:

1. Касаткина Э.П. Задержка роста у детей: дифференциальная диагностика и лечение. – М.: ИМА-пресс; 2003 – С 24.
2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. – М.: Колор Ит Студио, 2002 – С. 232.
3. Шандин А.Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей: дис. … канд. мед. наук. – М., 2011.
4. Атанесян Р.А. Диагностика и современные аспекты лечения задержки роста различного генеза у детей: дис. … канд. мед. наук. – Ставрополь, 2014.
5. Пушкина С.А. Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук – Ижевск, 2004.
6. Кучумова О.В. Факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Самара, 2008.
7. Шабалов Н.П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: учебное пособие. – М.: МЕД пресс-информ, 2009.
8. Синицын. П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И. и др. Метаболический синдром у детей // Педиатрия. Журнал им. Н.Г. Сперанского. – 2008. – Т.87, № 5. – С. 124-127.
9. Захарова Н.Б., Иваненко И.Л., Болотова Н.В., и др. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы здоровых мальчиков 1–3 месяцев (мини-пубертат) // Медицинский алфавит. – 2013. – №2. – С. 22-24
10. Josso N, Legeai L, Forest MG et al. An enzyme linked immunoassay for anti-Mullerian hormone: New tool for the evaluation of testicular function in infants and children // J Clin Endocrinol Metab. – 1990; 70(1): 23–7. doi: 10.1210/jcem-70-1-23
11. Смирнов В.В., Маказан Н.В. Функциональная задержка полового развития: причины, диагностика, лечение. / /Лечащий врач – 2012 – №1. – С. 30
12. Crowne E.C., Shalet S.M., Wallace W.H. et al. Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty. Archives of Disease in Childhood. 1990. – Vol. 65. – P. 1109-1112.
13. Stanhope R., Fry V. Constitutional Delay of Growth and Puberty // The child growth foundation. – 2000. – Vol. 10. – P. 9-10.
14. Rohayem J., Nieschlag E., Kliesch S. et al. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism // Andrology. – 2015. – Vol. 3, № 5. – P. 882–887. doi:10.1111/andr.12088
15. Harrington J., Palmert M.R. Clinical review: Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests // J Clin Endocrinol Metab. – 2012, Vol. 97, №9. – P. 3056–3067. doi: 10.1210/jc.2012-1598

REFERENCES

1. Kasatkina E.P. Zaderzhka rosta u detey: differentsial’naya diagnostika i lechenie [Growth retardation in children: differential diagnosis and treatment]. Moscow: IMA-press; 2003. P. 24.
2. Dedov I.I., Semicheva T.V., Peterkova V.A. Polovoe razvitie detey: norma i patologiya [Sexual development of children: norm and pathology]. Moscow: Kolor It Studio, 2002. P. 232.
3. Shandin A.N. Klinicheskie varianty i molekulyarnye osnovy idiopaticheskoy nizkoroslosti u detey: dis. … kand. med. nauk [Clinical options and molecular foundations of idiopathic short stature in children. Dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2011.
4. Atanesyan R.A. Diagnostika i sovremennye aspekty lecheniya zaderzhki rosta razlichnogo geneza u detey: dis. … kand. med. nauk [Diagnosis and modern aspects of the treatment of growth retardation of various origins in children. Dis. PhD med. sciences]. Stavropol, 2014.
5. Pushkina S.A. Metabolizm kostnoy tkani pri zaderzhke rosta u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Bone metabolism in children with growth retardation. Synopsis Dis. PhD med. sciences]. Izhevsk, 2004.
6. Kuchumova O.V. Faktory riska i kliniko-patogeneticheskaya kharakteristika razlichnykh form nizkoroslosti u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Risk factors and clinical and pathogenetic characteristics of various forms of stunting in children. Synopsis Dis. PhD med. sciences]. Samara, 2008.
7. Shabalov N.P. Diagnostika i lechenie endokrinnykh zabolevaniy u detey i podrostkov: uchebnoe posobie [Diagnosis and treatment of endocrine diseases in children and adolescents: a training manual]. Moscow: MED press-inform, 2009.
8. Sinitsyn. P.A., Shcherbakova M.Yu., Larionova V.I. et al. Metabolic syndrome in children. Pediatriya. Zhurnal im. N.G. Speranskogo, 2008, vol. 87, no. 5, pp. 124-127 (in Russ.).
9. Zakharova N.B., Ivanenko I.L., Bolotova N.V. et al. The functional state of the hypothalamic-pituitary-gonadal system of healthy boys 1-3 months (mini-puberty). Meditsinskiy alfavit, 2013, no. 2, pp. 22-24 (in Russ.).
10. Josso N, Legeai L, Forest MG et al. An enzyme linked immunoassay for anti-Mullerian hormone: New tool for the evaluation of testicular function in infants and children. J Clin Endocrinol Metab, 1990; 70(1): 23–7. doi: 10.1210/jcem-70-1-23
11. Smirnov V.V., Makazan N.V. Functional delay in sexual development: causes, diagnosis, treatment. Lechashchiy vrach, 2012, no. 1, p. 30 (in Russ.).
12. Crowne E.C., Shalet S.M., Wallace W.H. et al. Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty. Archives of Disease in Childhood, 1990, vol. 65, pp. 1109-1112.
13. Stanhope R., Fry V. Constitutional Delay of Growth and Puberty. The child growth foundation, 2000, vol. 10, pp. 9-10.
14. Rohayem J., Nieschlag E., Kliesch S. et al. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology, 2015, vol. 3, no. 5, pp. 882–887. doi:10.1111/andr.12088
15. Harrington J., Palmert M.R. Clinical review: Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests. J Clin Endocrinol Metab, 2012, vol. 97, no. 9, pp. 3056–3067. doi: 10.1210/jc.2012-1598