УДК 618.3-008

А.В. ГАНЕЕВА, Р.И. ГАБИДУЛЛИНА, С.Д. МАЯНСКАЯ

  Казанский государственный медицинский университет  МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Ганеева Альбина Валерьевна – ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. профессора В.С. Груздева

Адрес:  420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-917-253-15-78, e-mail: a.v.ganeeva@gmail.com

 Целью исследования явилась оценка эффективности применения низких доз аспирина для профилактики преэклампсии у женщин группы риска с высокой долгосрочной вариабельностью артериального давления.

Материал  и методы. В основу работы положены результаты обследования 97 женщин, входивших в группу риска по развитию преэклампсии (ПЭ). Разделение участниц на группы производилось по долгосрочной вариабельности артериального давления (АД) и возможности принимать аспирин в низких дозах для профилактики развития ПЭ. В ходе наблюдения производилась оценка исходов беременности для матери и новорожденного, а также динамика вариабельности АД на фоне применения аспирина.

Результаты. Частота развития ПЭ у беременных с высокой вариабельностью АД составила 48%. Применение низких доз аспирина у беременных с высокой вариабельностью АД приводило к снижению частоты ПЭ в 5,8 раз: с 48% до 8,3% (р‹0,05). При этом было отмечено снижение вариабельности АД на фоне проведения профилактики аспирином. Также выявлено ее положительное влияние на исходы беременности и родов для новорожденных.

Выводы. Прием аспирина в дозировке 75 мг/сут с 14 до 36 недель беременности является эффективной мерой профилактики ПЭ у женщин с высоким риском ее развития и высокой долгосрочной вариабельностью АД.

Ключевые слова: вариабельность артериального давления, преэклампсия, аспирин.

(Для цитирования: Ганеева А.В., Габидуллина Р.И., Маянская         С.Д. Эффективность низких доз аспирина в профилактике преэклампсии у беременных группы риска с высокой вариабельностью артериального давления. Практическая медицина. 2019. Vol. 17 №4, P. 43-47)

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-43-47

A.V. GANEEVA, R.I. GABIDULLINA, S.D. MAYANSKAYA

Kazan State Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

Effectiveness of low doses of aspirin in the prevention of pre-eclampsia in pregnant women at risk with high blood pressure variability

 Contact details:

Ganeeva A.V. – Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology named after Professor V.S. Gruzdev

Address: 49 Butlerova St., 420012, Kazan, tel. +7-917-253-15-78, e-mail: a.v.ganeeva@gmail.com

The aim of the study was to evaluate the effectiveness of low doses of aspirin for the prevention of preeclampsia in women at risk with high long-term blood pressure variability.

Material and methods. The work is based on the results of a survey of 97 women who were at risk for the development of preeclampsia (PE). The participants were divided into groups according to long-term blood pressure variability (BP) and the ability to take low-dose aspirin to prevent the development of PE. During the observation, an assessment of pregnancy outcomes for the mother and the newborn was made, as well as the dynamics of blood pressure variability during the use of aspirin.

Results. The incidence of PE in pregnant women with high BP variability was 48%. The use of low doses of aspirin in pregnant women with high BP variability led to a decrease in the frequency of PE by 5.8 times: from 48 to 8.3% (p‹0.05). At the same time, a decrease in blood pressure variability was noted against the background of aspirin prophylaxis. Also, positive impact on the outcomes of pregnancy and childbirth for newborns was revealed.

Conclusions. Taking aspirin at a dosage of 75 mg/day from 14 to 36 weeks of pregnancy is an effective measure for the prevention of preeclampsia in women with a high risk of its development and high long-term variability of blood pressure.

Key words: blood pressure variability, preeclampsia, aspirin.

 (For citation: Ganeeva A.V., Gabidullina R.I., Mayanskaya S.D. Effectiveness of low doses of aspirin in the prevention of pre-eclampsia in pregnant women at risk with high blood pressure variability. Practical medicine. 2019. Vol. 17 №4, P. 43-47)

  Преэклампсия (ПЭ) является грозным осложнением беременности, несущим риск материнской и перинатальной смертности [1]. Доказанной мерой профилактики ПЭ в группе высокого риска является применение малых доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Эффективность профилактики во многом обусловлена таргетностью и своевременностью ее назначения [2, 3]. В связи с этим,  высока необходимость в ранних маркерах ПЭ. Известные на сегодня предикторы можно подразделить на биохимические и гемодинамические. Биохимические маркеры представлены преимущественно пептидами плаценты [4]. Гемодинамические маркеры подразделены на локальные и системные. Локальные тесты связаны с оценкой маточного кровотока в первом триместре беременности [5]. Тема системных гемодинамических изменений в качестве факторов прогнозирования в акушерстве является мало разработанной.  В опубликованных ранее работах нами был предложен потенциальный гемодинамический маркер ПЭ – долгосрочная вариабельность артериального давления (АД). Вариабельность АД – это амплитуда его колебаний в единицу времени. Долгосрочная вариабельность АД – это изменчивость АД между визитами [6]. По результатам наших исследований, высокая вариабельность АД в первом и втором триместрах предшествует развитию ПЭ у беременных группы риска [7].

Целью исследования явилась оценка эффективности применения низких доз аспирина для профилактики преэклампсии у женщин группы риска с высокой долгосрочной вариабельностью артериального давления.

Материал  и методы. В основу работы положены результаты обследования 97 женщин (2015 – 2017 гг.) на базе женской консультации Медико-санитарной части ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Все пациентки входили в группу риска по развитию преэклампсии в соответствии с клиническими рекомендациями «Гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (от 12.05.2016 года).  Каждая из них имела более одного фактора риска по ее развитию, в среднем – 2,5. Ни у одной из женщин не было отмечено гипертензивных расстройств до беременности. Наблюдение проводилось в соответствии с приказом МЗ РФ от 1.11.2012 № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» и осуществлялось с 8 недель гестации до родов. Оценка параметров АД всем пациенткам проводилась каждые две недели. Измерение АД производилось офисным тонометром, совмещающим 2 методики измерения: осциллометрическую и метод тонов Короткова. Оно осуществлялось в положении сидя после пяти минут покоя. Замеры производились на обеих руках, в расчет брался больший показатель. Производилась оценка долгосрочной вариабельности систолического АД (САД) в первом и втором триместрах. Расчет осуществлялся путем вычисления стандартного отклонения от средней арифметической величины САД по триместру. В первом триместре она определялась между визитами в 8, 10 и 12 недель гестации, во втором – между визитами в 14, 16, 18, 20, 22, 24 и 26 недель.

Разделение участниц на группы проводилось по завершении первого триместра беременности по долгосрочной вариабельности артериального давления и возможности принимать аспирин в низких дозах для профилактики развития преэклампсии, что предусмотрено клиническими рекомендациями МЗ РФ [8]. Первую группу составили 48 женщин с низкой вариабельностью САД (< 5 мм рт. ст.), не получавших аспирин. Во вторую группу вошли 25 пациенток с высокой вариабельностью САД (>5 мм рт. ст.), также не принимавшие аспирин. Третью группу составили 24 женщины с высокой вариабельностью САД (>5 мм рт. ст.), получавшие аспирин в дозировке 75 мг в сутки с 14 до 36 недель гестации. Все женщины, которым не назначался аспирин, имели противопоказания, либо отказались от его применения. Группы были сопоставимы по социально-биологическим характеристикам, паритету, а также структуре экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. В ходе дальнейшего наблюдения проводилась оценка долгосрочной вариабельности АД во втором триместре, а также исходов беременности для матери и плода. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации, и было одобрено ответственным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2013 и MedCalc v.18.11. Были использованы следующие критерии: Краскела — Уоллиса, Данна, Фридмана, Коновера, хи-квадрат с поправкой Бонферрони. В исследовании факты принятия либо отклонения статистических гипотез приводятся в форме р<0,05 либо р>0,05 соответственно, где 0,05 – выбранный в данной работе уровень значимости.

Результаты

Применение аспирина у беременных группы риска с высокой долгосрочной вариабельностью АД на сроках 14-36 недель беременности сопровождалось развитием умеренной преэклампсии у 2 пациенток в 37 и 38 недель гестации, что составило 8,3% (n=24). У беременных с высокой долгосрочной вариабельностью, не принимавших аспирин с целью профилактики, умеренная преэклампсия развилась у 12 (48%), причем в 1 случае наблюдалась ранняя ПЭ (табл. 1). Таким образом,  применение аспирина с профилактической целью позволило достигнуть статистически значимого  снижения частоты развития преэклампсии у женщин группы риска с высокой вариабельностью САД в 5,8 раз (р<0,05) и отсрочить ее манифестацию до доношенного срока. Частота развития ПЭ среди беременных группы риска с низкой вариабельностью САД (1 группа), не получавших аспирин составила 14,6%. В этой группе также зарегистрирован 1 случай ранней ПЭ. Случаи тяжелой ПЭ не были зарегистрированы ни в одной из групп. Полученные данные не противоречат результатам наших предыдущих исследований и подчеркивают прогностическую ценность высокой вариабельности САД в отношении развития ПЭ [7]. Таким образом, мы наблюдали достоверное снижение частоты ПЭ у беременных с высокой вариабельностью САД при применении аспирина: с 48% до 8,3% (р<0,05). Статистически значимой разницы между показателями 1 и 3 групп выявлено не было (р>0,05).

Таблица 1.

Частота развития преэклампсии в группах исследования – Me (C25-C75)

Table 1.

Incidence of preeclampsia in the study groups – Me (C25-C75)

^A статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с низкой вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

^B статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с высокой  вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

Анализ долгосрочной вариабельности во втором триместре в группах исследования позволил выявить следующее. Вариабельность САД у пациенток 1 группы по-прежнему оставалась низкой и составила 3,26 (1stQu=2,55, 3rdQu=4,2) мм рт. ст. по медиане (р>0,05). У женщин с исходно высокой вариабельностью САД, не принимавших аспирин (2 группа), во втором триместре значимых ее изменений также не наблюдалось: она оставалась в пределах высоких значений (Ме=5,75, 1stQu=5,65, 3rdQu=6,05 мм рт. ст.; р>0,05) (табл. 2). Таким образом, у пациенток, не применявших аспирин (1 и 2 группы), достоверных различий между значениями вариабельности АД первого и второго триместров выявлено не было (р>0,05). У беременных, принимавших аспирин (3 группа), напротив, наблюдалось достоверное снижение долгосрочной вариабельности САД во втором триместре (р<0,05). Если в первом триместре медиана значений в этой группе составила 5,13 (1stQu=5,03, 3rdQu=5,29) мм рт. ст., то во втором – 3,36 (1stQu=2,85, 3rdQu=4,56) мм рт. ст. Вариабельность САД на фоне применения аспирина оказалась достоверно ниже, чем у пациенток 2 группы (р<0,05) и сопоставима с таковой в первой группе (р>0,05). Таким образом, применение низких доз аспирина с 14 недели гестации сопровождалось снижением долгосрочной вариабельности САД у пациенток с исходно высокими ее значениями.

Таблица 2.

Сравнительная оценка значений долгосрочной вариабельности САД у беременных в зависимости от приема аспирина

Table 2.

Comparative assessment of the long-term variability of systolic blood pressure in pregnant women, depending on the intake of aspirin

Примечание: ^A статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с низкой вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

^B статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с высокой  вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

^C статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем 1 триместра в группе

Проведен анализ влияния применения низких доз аспирина у женщин с высокой вариабельностью АД на состояние новорожденных. Характеристика новорожденных в группах представлена в табл. 3.

Таблица 3.

Характеристика новорожденных

Table 3.

Characteristics of newborns

Примечание: ^A  статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с низкой вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

^B   статистическая значимость – р<0,05 указана при сопоставлении с показателем беременных с высокой  вариабельностью АД, не принимавших аспирин, в указанные сроки беременности.

Статистически значимых  различий в весе новорожденных между группами выявлено не было (р>0,05). В группе пациенток, принимавших аспирин (3 группа), медианы оценок по Апгар составили 8 (1stQu=7, 3rdQu=8) и 9 (1stQu=8, 3rdQu=9) на первой и пятой минуте соответственно. Оба значения были сопоставимы с таковыми у пациентов с низкой вариабельностью САД (р>0,05) и значимо выше чем у женщин с высокой вариабельностью САД, не принимавших аспирин (р<0,05). При анализе частоты перинатальных поражений центральной нервной системы (ППЦНС) и синдрома дыхательных расстройств (СДР) у новорожденных 1 и 2 группы выяснилось, что она была выше у детей, чьи матери имели высокую вариабельность САД (р<0,05). В этой группе частота СДР составила 24%, ППЦНС – 20%. В третьей группе, где применялся аспирин, зафиксировано по одному случаю ППЦНС и СДР, что составило 4,2%. Однако разница с показателями 2 группы не была статистически незначима (р>0,05). Так, применение аспирина у матерей с высокой вариабельностью САД положительно сказывалось на состоянии детей при рождении: существенно  увеличивало их оценку по Апгар и имело тенденцию к снижению частоты ППЦНС и СДР.

Таким образом, беременные с высокой долгосрочной вариабельностью САД продемонстрировали ее снижение на фоне приема низких доз аспирина. При этом частота развития ПЭ составила 8,3% и была сопоставима с общепопуляционной. Профилактика преэклампсии с помощью низких доз аспирина также положительно повлияла на исходы беременности и родов для новорожденнных.

Обсуждение полученных результатов

Проблема прогнозирования ПЭ остается до конца нерешенной. На сегодняшний день известно более 20 факторов риска развития преэклампсии [8]. Ориентируясь на них, мы включаем немалый процент наших пациентов в группу риска. При этом очевидна необходимость внедрения ранних доклинических методов диагностики ПЭ, которые позволили бы сузить группу риска и проводить более таргетную профилактику. В настоящее время активный интерес мировой медицины сосредоточен на вариабельности АД как предиктора жизнеугрожающих состояний, таких как инсульт и коронарные события. Диапазон колебаний АД обусловлен функционированием центральной и периферической нервной системы, а также системой автономной регуляции. Соответственно изменения вариабельности АД во многом обусловлены системными изменениями в стенках сосудов, затрагивающими хемо- и барорецепторной аппарат. Поскольку ПЭ также ассоциирована с системными изменениями в сосудистой стенке, изучение вариабельности АД у беременных группы риска является актуальным. По результатам наших исследований, высокая вариабельность АД в первом (>5 мм рт. ст.), а также во втором (>5,5 мм рт. ст.) триместрах предшествует развитию ПЭ [7]. В настоящем исследовании частота развития ПЭ у беременных с высокой вариабельностью АД составила 48% (р<0,05). Применение низких доз аспирина у беременных с высокой вариабельностью АД приводило к снижению частоты ПЭ в 5,8 раз: с 48 до 8,3% (р<0,05). При этом было отмечено снижение вариабельности АД на фоне проведения профилактики аспирином. Механизм влияния аспирина на вариабельность АД неизвестен, однако можно предположить, что препарат оказывает ангиопротективное действие вследствие воздействия на продукцию цитокинов и снижение апоптоза [3]. На фоне его применения процент развития ПЭ (8,3%) был сопоставим с таковым в популяции, несмотря на то, что в группу входили женщины высокого риска по ее развитию (в соответствии с клиническими рекомендациями «Гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» от 12.05.2016 года). К тому же на фоне профилактики аспирином ПЭ манифестировала на доношенном сроке, позволив родоразрешить женщин в срок и улучшить исходы для новорожденных. Наше исследование в очередной раз подтвердило результативность профилактического применения данного препарата в группе высокого риска [2].

Заключение. Исходя из вышеизложенного,   сделан вывод, что прием аспирина в дозировке 75 мг/сут с 14 до 36 недель беременности является эффективной мерой профилактики ПЭ у женщин с высоким риском ее развития и высокой вариабельностью АД.

 Ганеева А.В.  https://orcid.org/0000-0002-1971-9141

Габидуллина Р.И. https://orcid.org/0000-0002-7567-6043

Маянская С.Д https://orcid.org/0000-0001-6701-5395

ЛИТЕРАТУРА

1. Оленев А.С., Новикова В.А., Радзинский В.Е. Мировые концептуальные подходы к снижению материнской смертности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. – 2018. – Том 6, № 3. – С. 5-17.
2. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. – 2017. – Vol. 50, №4. – P. 492–495.
3. Panagodage S., Yong H.E., Da Silva Costa F. et al. Low-dose acetylsalicylic acid treatment modulates the production of cytokines and improves trophoblast function in an in vitro model of early-onset preeclampsia // Am J Pathol. – 2016. – Vol. 186, № 12. – Р. 3217–3224.
4. Widmer M., Cuest С.В., Khan К. Accuracy of angiogenic biomarkers for predicting preeclampsia: An observational study // Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health. – 2015. – Vol. 5, № 1. – P. 50.
5. Pedroso M., Palmer К., Hodges R.J. et al. Uterine Artery Doppler in Screening for Preeclampsia and Fetal Growth Restriction // Rev Bras Ginecol Obstet. – 2018. – Vol. 40, № 5. – P. 287-293.
6. Остроумова O.Д. Значение вариабельности артериального давления в клинической практике. Возможности амлодипина в снижении внутривизитовой вариабельности артериального давления (по результатам российской программы «Вариация») // Системные гипертензии. – 2014. – Том 1, № 11. – С. 11-16.
7. Маянская С.Д., Ганеева А.В., Габидуллина Р.И. Вариабельность артериального давления у беременных сфакторами риска преэклампсии // Казанский медицинский журнал. – 2019. – №3. – С. 426-433.
8. Адамян Л.В., Артымюк Н.В., Башмакова Н.В. и др. Гипертензивные расстройства по время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия // Клинические рекомендации. Протокол лечения. – 2016. – 72 с. 

REFERENCES

1. Olenev A.S., Novikova V.A., Radzinskiy V.E. World conceptual approaches to reducing maternal mortality. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2018, vol. 6, no. 3, pp. 5-17 (in Russ.).
2. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2017, vol. 50, no. 4, pp. 492–495.
3. Panagodage S., Yong H.E., Da Silva Costa F. et al. Low-dose acetylsalicylic acid treatment modulates the production of cytokines and improves trophoblast function in an in vitro model of early-onset preeclampsia. Am J Pathol, 2016, vol. 186, no. 12, rr. 3217–3224.
4. Widmer M., Cuest S.V., Khan K. Accuracy of angiogenic biomarkers for predicting preeclampsia: An observational study. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health, 2015, vol. 5, no. 1, p. 50.
5. Pedroso M., Palmer K., Hodges R.J. et al. Uterine Artery Doppler in Screening for Preeclampsia and Fetal Growth Restriction. Rev Bras Ginecol Obstet, 2018, vol. 40, no. 5, pp. 287-293.
6. Ostroumova O.D. The value of blood pressure variability in clinical practice. Possibilities of amlodipine in reducing intravisit variability of blood pressure (according to the results of the Russian program «Variation»). Sistemnye gipertenzii, 2014, vol. 1, no. 11, pp. 11-16 (in Russ.).
7. Mayanskaya S.D., Ganeeva A.V., Gabidullina R.I. Variability of blood pressure in pregnant women with risk factors for preeclampsia. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2019, no. 3, pp. 426-433 (in Russ.).
8. Adamyan L.V., Artymyuk N.V., Bashmakova N.V. et al. Gipertenzivnye rasstroystva po vremya beremennosti, v rodakh i poslerodovom periode. Preeklampsiya. Eklampsiya [Hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Preeclampsia Eclampsia]. Klinicheskie rekomendatsii. Protokol lecheniya, 2016. 72 p.