УДК 575.113:617.58

З.Г. ХАЯТОВА^{1, 2}, З.А. ЗАЛЯЛОВА^{1, 2}, А.Ю. КАЗАНЦЕВ¹, Т.В. МАТВЕЕВА¹

 ¹ Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

² Республиканский консультативно-диагностический центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии, г. Казань

 Контактная информация:

Хаятова Зифа Гумеровна — диссертант кафедры неврологии и реабилитации Казанского государственного медицинского университета

Адрес: 420061, Казань, ул. Ершова, д. 65, тел.: +7-987-298-99-09, e-mail: [email protected]

Представлено клиническое наблюдение молекулярно-генетической подтвержденной дофа-зависимой дистонии (синдрома Сегавы) у 32-летней пациентки. Рассмотрены генетические и фенотипические варианты заболевания. Заболевание дебютировало в детстве, когда родители стали отмечать, что девочка не может бегать. В 12-летнем возрасте появились жалобы на подворот пальцев ног при ходьбе. Состояние оставалось стабильным до 20-летнего возраста, после чего отмечалось некоторое улучшение симптомов. С 25-летнего возраста наросла симптоматика в ногах, и присоединились двигательные нарушения в руках. У пациентки была заподозрена дофа-зависимая дистония, в связи с чем был назначен препарат леводопа + карбидопа, на фоне которого пациентка отмечала драматическое улучшение — практически полностью регрессировали двигательные нарушения. Был выставлен диагноз «Дофа-зависимая дистония». При проведении ДНК-диагностики выявлен, вероятно, патогенный вариант гена GCH1 (chr14:55369161G>A).

Ключевые слова: наследственная дистония, синдром Сегавы, дофа-зависимая дистония, DYT5, GCH1 ген.

Z.G. KHAYATOVA^1, 2, Z.A. ZALYALOVA^1, 2, A.YU. KAZANTSEV¹, T.V. MATVEYEVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Consultative and Diagnostic Center for Movement Disorders and Botulinum Therapy, Kazan

 Dopa-responsive dystonia (Segawa’s syndrome): description of a clinical case

Contact details:

Khayatova Z.G. — post-graduate student of the Department of Neurology and Rehabilitation

Address: 65 Ershov St., Russian Federation, Kazan, 420061, tel.: +7-987-298-99-09, e-mail: [email protected]

The authors present a case-report of genetically tested dopa-responsive dystonia, also known as Segawa’s syndrome, in a 32-year-old woman. The genetic forms and their clinical presentation are described. Symptoms began in early childhood with running disability. The patient’s first complaint was twisting of her toes during walking when she was 12 years old. The condition remained stable up to 20 y. o., when some improvement was noticed. Symptoms progressed with involvement of upper limbs at the age of 25. By the age of 32 the patient was directed to Movement Disorders Clinic, where Dopa-responsive dystonia was suspected. The manifestations were dramatically responsive to low doses of levodopa-carbidopa, confirming the diagnosis of dopa-responsive dystonia. The genetic test identified a GCH1 (chr14:55369161G>A) pathogenic mutation.

Key words: hereditary dystonia, Segawa’s syndrome, dopa-responsive dystonia, DYT5, GCH1 gene.

Дофа-зависимая дистония (ДЗД) — группа нейрометаболических заболеваний, характеризующихся ранним началом и прогрессирующим течением. Клиническую значимость представляет потенциальная курабельность заболевания препаратами леводопы. Своевременное выявление болезни имеет важное значение для ее прогноза и качества жизни пациентов [1]. Заболевание относится к орфанным, точных данных о распространенности нет, по данным сайта orpha.netего, в Европе колеблется от 1:1 000 000 до 1:200 000, в связи с чем представляет интерес описание клинического наблюдения дофа-зависимой дистонии.

(https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=255)

Пациентка Е., 32 лет, обратилась в Клинико-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии (КДЦ ЭПП и БТ) в октябре 2019 г. с жалобами на слабость в ногах, изменение походки, замедленность, неловкость в левой руке, затруднения при письме, периодическую патологическую установку пальцев левой руки. При описании походки пациентка отмечала, что «как будто едет на лыжах». За 2–3 месяца пациентка полностью стирала подошву обуви, не могла ходить на каблуках и совершать длительные пешие прогулки. Пациентка левша, однако пишет правой рукой, поскольку при письме левой рукой испытывает значительный дискомфорт. Отмечает эффект корригирующих жестов: когда держит в руке телефон или несет сумку, рука не занимает патологическую установку.

Из анамнеза известно, что родилась от здоровых родителей, беременность протекала без патологии, роды в срок, росла и развивалась нормально, не отставая от сверстников, однако родители замечали, что девочка не может бегать. В школьном возрасте пациентка не ходила на занятия физкультурой, поскольку не могла бегать, однако отмечает, что играла в волейбол. С 12 лет появились жалобы на подворачивание пальцев левой ноги при ходьбе, особенно при ношении обуви с каблуком. В 2004 г. пациентка обратилась к неврологу, была проведена стимуляционная электронейромиография, по результатам которой были выявлены признаки полинейропатии, более выраженные в ногах. Был выставлен предположительный диагноз «Наследственная моторно-сенсорная невропатия Шарко-Мари-Тута», по поводу которой пациентка получала симптоматическое лечение без значимого эффекта. ДНК-диагностика не проводилась, в дальнейшем пациентка длительное время не обращалась к врачам. После 20-летнего возраста отмечает стабилизацию и некоторое улучшение состояния в ногах, пациентка снова стала носить обувь с каблуком.

С 25 лет состояние постепенно стало ухудшаться — усилились трудности при ходьбе, стало трудно ходить пешком, появились запинания, поджимание пальцев стоп при ходьбе, также появились симптомы в руках: левая кисть при некоторых движениях и ходьбе стала занимать неправильное положение, стало трудно писать, что заставило пациентку вновь обратиться к врачам. При осмотре невролога не выявлено признаков поражения периферической нервной системы, что было подтверждено при проведении игольчатой и стимуляционной миографии. МРТ головного мозга патологии не выявило. Ввиду подозрения на дистонию в октябре 2019 г. пациентка была направлена в КДЦ ЭПП и БТ, где был предположен диагноз «Дофа-зависимая дистония».

Неврологический статус: больная в сознании, ориентирована в месте, времени, собственной личности. Когнитивных нарушений нет. Менингеальных знаков нет. Глазные щели, зрачки равные. Реакция зрачков на свет живая. Нистагма нет. Глазодвижения в полном объеме. Лицо симметричное, язык по средней линии. Некоторая дизартрия. Объем активных и пассивных движений в конечностях полный. Глубокие сухожильные рефлексы живые, равные. Патологические рефлексы не вызываются. Динамические координаторные пробы (пальценосовая, пяточно-коленная) выполняет удовлетворительно. Легкий постуральный дистонический тремор пальцев рук. Дистоническая устновка пальцев кистей, больше слева. При письме дистония левой кисти. Дистоническая установка больших пальцев ног в покое. При ходьбе отмечается некоторая неловкость в ногах с тенденцией к «шарканию» и отведению стопы, больше справа. Брадикинезия в верхних конечностях, больше слева. В пробе Ромберга устойчива. Поверхностная и глубокая чувствительность на руках и ногах сохранена. Тазовые функции не нарушены.

Пациентке был назначен препарат леводопа + карбидопа 187,5 мг в сутки, на фоне приема которого пациентка отмечает драматическое улучшение состояния: улучшилась ходьба, пациентка стала без затруднений ходить более 10 тыс. шагов в день, исчезли непроизвольные движения в руках. Объективно на фоне лечения сохраняется дистоническая установка левой кисти и легкий постуральный дистонический тремор в левой кисти.

Было проведено молекулярно-генетического исследования на поиск мутаций в генах GCH1, SPR, THВ, в связи с чем была направлена в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр». Выявлен описанный ранее в одном исследовании [2] как, вероятно, патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 1 гена GCH1 (chr14:55369161G>A), приводящий к замене аминокислоты в 74 положении белка (p.Ala74Val, NM_000161.2), в гетерозиготном состоянии. Алгоритмы предсказания патогенности расценивают данный вариант как вероятно патогенный. Мутации в гене GCH1 в гомозиготном, компаунд-гетерозиготном и гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с Дофа-зависимой дистонией. Несмотря на полученный неопределенный вариант ДНК-исследования, учитывая клинико-анамнестические данные и драматический эффект от приема леводопы, пациентке был выставлен диагноз «Дофа-зависимая дистония».

Обсуждение

Дофа-зависимая дистония (ДЗД) — группа генетически обусловленных заболеваний, фенотипически характеризующихся ранним началом (в среднем — 6 лет) с первоначальным вовлечением ног, дистонией конечностей и туловища, суточной вариабельностью симптомов, драматическим улучшением на фоне малых доз леводопы и отсутствием леводопа-индуцированных осложнений на фоне многолетней терапии. У части больных клинические проявления также могут включать паркинсонизм, вовлечение краниальной мускулатуры, гиперрефлексию, спастичность, сколиоз, психиатрические нарушения, генерализованную гипотонию с проксимальной мышечной слабостью [3, 4]. В литературе на настоящий момент описаны следующие генетические формы ДЗД:

• Аутосомно-доминантная ДЗД (DYT5a), обусловленная мутацией гена GCH1 (14q22.1-q22.2), с пенетрантностью 30–40%. Ген продуцирует фермент ГТФ-циклогидролаза-1, который является катализатором первой реакции цепи синтеза тетрагидробиоптерина. Уменьшение его синтеза приводит к значительному (около 20%) снижению активности тирозингидроксилазы, синтезирующей дофамин [4, 5]. Пероральный прием леводопы в низких дозах позволяет восстановить каскад реакций в нигростриарных дофаминергических нейронах [4]. Данный генотип встречается в литературе под названием «болезнь Сегавы». Фенотип характеризуется ранним началом (4–8 лет), сочетанием симптомов дистонии и паркинсонизма, преимущественно в нижних конечностях. Описаны также и стертые случаи в виде изолированного постурального и кинетического тремора верхних конечностей, преходящей эквиноварусной установки стоп, а также фокальных форм дистонии [1].
• Аутосомно-рецессивная ДЗД (DYT5b/THD), обусловленная мутацией гена TH(11p15.5), кодирующего тирозин-гидролазу. Этот фермент катализирует превращение тирозина в L-дофу, являющуюся предшественником дофамина.
• ДЗД, обусловленная мутацией гена SPR (2p14-p12). Ген кодирует синтез сепиаперин-редуктазы — фермента, который также необходим для синтеза тетрагидробиоптерина. Существуют аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы наследования мутации этого гена [6].

Все аутосомно-рецессивные формы ДЗД фенотипически характеризуются более тяжелым течением, могут сопровождаться дополнительными проявлениями: общей задержкой развития, центральной гипотонией, окулогирными кризами и энцефалопатией. Без лечения больным может потребоваться инвалидное кресло [1, 4].

ДЗД необходимо дифференцировать с первичной торсионной дистонией, наследственной спастической параплегией, детским церебральным параличом и ювенильным паркинсонизмом [1]. «Золотым стандартом» диагностики заболевания является молекулярно-генетический анализ [7]. С учетом курабельности ДЗД и многообразия ее фенотипов важно помнить о необходимости проведения диагностического теста с леводопой у каждого пациента с дистонией, манифестировавшей в раннем детском возрасте при отсутствии альтернативного диагноза [4, 8-10].

Хаятова З.Г.

https://orcid.org/0000-0003-0315-5254

Казанцев А.Ю.

https://orcid.org/0000-0001-9800-9940

Залялова З.А.

https://orcid.org/0000-0001-8718-7266

ЛИТЕРАТУРА

1. Муранова А.В., Строков И.А., Казанцев К.Ю., Воскресенская О.Н. Синдром Сегавы // Журнал неврологии и психиатрии. — 2019. — № 4. — С. 55–59. DOI.org/10.17116/jnevro201911904155.
2. Bandmann O., Valente E.M., Holmans P. et al. Dopa-responsive dystonia: a clinical and molecular genetic study // Ann Neurol. — 1998. — Vol. 44 (4). — P. 649–656. DOI:10.1002/ana.410440411
3. Лихачев С.А., Чернуха Т.Н. Дистонические синдромы: современная клинико-генетическая характеристика // Медицинские yовости. — 2012. — № 1. — С. 24–32.
4. Краснов М.Ю., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. Генетика наследственных форм дистонии // Анналы неврологии. — 2013. — Т. 7, № 2. — С. 55–62.
5. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene // Nat Genet. — 1994. — Vol. 8 (3). — P. 236–242. DOI:10.1038/ng1194-236
6. Shalash A.S., Rösler T.W., Müller S.H. et al. c.207C>G mutation in sepiapterin reductase causes autosomal dominant dopa-responsive dystonia // Neurol Genet. — 2017. — Vol. 3 (6). — P. 197. DOI:10.1212/NXG.0000000000000197
7. Залялова З.А. Современные классификации мышечных дистоний, стратегия лечения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — № 113 (3). — C. 85–89.
8. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonia’s // Eur J Neurol. — 2011. — Vol. 18 (1). — P. 5–18. DOI:10.1111/j.1468-1331.2010.03042.x
9. Müller U. The monogenic primary dystonias // Brain. — 2009. — Vol. 132 (8). — P. 2005–2025. DOI:10.1093/brain/awp172
10. Petrucci S., Valente E.M. Genetic issues in the diagnosis of dystonias // Front Neurol. — 2013. — Vol. 4. — P. 34. DOI:10.3389/fneur.2013.00034.

REFERENCES

1. Muranova A.V., Strokov I.A., Kazantsev K.Yu., Voskresenskaya O.N. Segawa Syndrome. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii, 2019, no. 4, pp. 55–59 (in Russ.). DOI.org/10.17116/jnevro201911904155.
2. Bandmann O., Valente E.M., Holmans P. et al. Dopa-responsive dystonia: a clinical and molecular genetic study. Ann Neurol, 1998, vol. 44 (4), pp. 649–656. DOI:10.1002/ana.410440411
3. Likhachev S.A., Chernukha T.N. Dystonic syndromes: modern clinical and genetic characteristics. Meditsinskie yovosti, 2012, no. 1, pp. 24–32 (in Russ.).
4. Krasnov M.Yu., Timerbaeva S.L., Illarioshkin S.N. Genetics of hereditary forms of dystonia. Annaly nevrologii, 2013, vol. 7, no. 2, pp. 55–62 (in Russ.).
5. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet, 1994, vol. 8 (3), pp. 236–242. DOI:10.1038/ng1194-236
6. Shalash A.S., Rösler T.W., Müller S.H. et al. c.207C>G mutation in sepiapterin reductase causes autosomal dominant dopa-responsive dystonia. Neurol Genet, 2017, vol. 3 (6), p. 197. DOI:10.1212/NXG.0000000000000197
7. Zalyalova Z.A. Modern classifications of muscular dystonia, treatment strategy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2013, no. 113 (3), pp. 85–89 (in Russ.).
8. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonia’s. Eur J Neurol, 2011, vol. 18 (1), pp. 5–18. DOI:10.1111/j.1468-1331.2010.03042.x
9. Müller U. The monogenic primary dystonias. Brain, 2009, vol. 132 (8), pp. 2005–2025. DOI:10.1093/brain/awp172
10. Petrucci S., Valente E.M. Genetic issues in the diagnosis of dystonias. Front Neurol, 2013, vol. 4, p. 34. DOI:10.3389/fneur.2013.00034.