УДК 617.735-002.4-08

 Е.В. БОБЫКИН, С.А. КОРОТКИХ

Уральский государственный медицинский университет, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3 

Бобыкин Евгений Валерьевич ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии, тел. +7-912-24-00-363, e-mail: [email protected]

Коротких Сергей Александрович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, тел. (343) 214-86-67, e-mail: [email protected]

Представлены ранние результаты замены («переключения») ранибизумаба на афлиберцепт у 23 пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. Показана высокая клиническая эффективность и безопасность ранибизумаба и афлиберцепта, проявляющаяся в статистически достоверном (p<0,05) улучшении показателей остроты зрения и анатомии макулы. Установлены статистически подтвержденные бóльшая продолжительность подавления активности хориоидальной неоваскуляризации (афлиберцепт ― 2,91±0,17 месяца; ранибизумаб ― 2,65±0,14 месяца; p<0,05), более выраженное уменьшение центральной толщины сетчатки (до 246,9±12,5 мкм и 288,7±18,0 мкм соответственно; p<0,05) и объема макулы (до 6,74±0,15 мм³ и 7,14±0,19 мм³ соответственно; p<0,05) через 4 недели после интравитреального введения при использовании афлиберцепта, демонстрирующие возможные преимущества смены антиангиогенных препаратов.

Ключевые слова: неоваскулярная («влажная») возрастная макулярная дегенерация, ранибизумаб, афлиберцепт, переключение.

E.V. BOBYKIN, S.A. KOROTKIKH

Ural State Medical University, 3 Repin Str., Yekaterinburg, Russian Federation, 620028

 Immediate results of switching the anti-VEGF agent in the treatment of neovascular age-related macular degeneration in clinical practice

 Bobykin E.V. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Ophthalmology, tel. +7-912-240-03-63, e-mail: [email protected]

Korotkikh S.A. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ophthalmology, tel. (343) 214-86-67, e-mail: [email protected]

Early results of the switching from ranibizumab to aflibercept in 23 patients with neovascular age-related macular degeneration are presented. The high clinical efficacy and safety of ranibizumab and aflibercept are shown by the statistically significant (p<0.05) improvement in visual acuity and macular anatomy. The authors have statistically confirmed the longer duration of inhibition of choroidal neovascularization (aflibercept ― 2.91±0.17 months, ranibizumab ― 2.65±0.14 months, p<0.05), the more pronounced decrease of the central thickness of the retina (up to 246.9±12.5 μm and 288.7±18.0 μm, respectively, p<0.05) and the volume of the macula (up to 6.74±0.15 mm³ and 7.14±0.19 mm³, respectively, p<0.05) 4 weeks after intravitreal introduction of aflibercept, which demonstrates the possible benefits of the antiangiogenic drugs changing.

Key words: neovascular («wet») age-related macular degeneration, ranibizumab, aflibercept, switching.

В современных условиях роль терапии первой линии неоваскулярной («влажной») формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) отводится антиангиогенным средствам. Первым препаратом, зарегистрированным в РФ для анти-VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor ― фактор роста эндотелия сосудов) терапии нВМД в 2008 году, был ранибизумаб. На сегодняшний день накоплен значительный международный и отечественный опыт его применения, включая отдаленные результаты [1-3]. Появление на рынке в 2016 году еще одного средства, подавляющего неоангиогенез, ― раствора афлиберцепта для внутриглазного введения ― создало принципиально новые условия, связанные с возможностью выбора лекарственного препарата. Естественным образом возникает целый ряд вопросов, связанных со сравнением эффективности ранибизумаба и афлиберцепта, а также разработки алгоритмов для их максимально эффективного применения.

Наряду с крупнейшими международными исследованиями VIEW 1 и VIEW 2, показавшими сопоставимую эффективность и безопасность применения обоих препаратов у пациентов с нВМД, представляют интерес данные о результатах перевода пациентов, получавших лечение ранибизумабом, наафлиберцепт. Смена антиангиогенных средств, определяемая как «Switching» (от англ. Switch ― переключение), обсуждается в зарубежной литературе. Например, мета-анализ данных семи ретроспективных и проспективных исследований показал, что после переключения на афлиберцепт пациенты (ранее не показавшие хороших результатов на фоне применения ранибизумаба и бевацизумаба) имели значительное уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) в сочетании со стабилизацией или даже некоторым улучшением максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) [4]. Схожие результаты продемонстрированы в обзоре 28 исследований, авторы которого оценили переключение на афлиберцепт с частым контролем как подходящий вариант для пациентов, устойчивых к предшествующей терапии [5]. Менее оптимистичные результаты были получены при переключении на афлиберцепт пациентов с нВМД и персистирующей отслойкой пигментного эпителия: несмотря на уменьшение высоты отслойки и снижение ЦТС, острота зрения продолжала ухудшаться [6]. Таким образом, на сегодняшний день смена антиангиогенных препаратов представляется перспективным направлением, требующим дальнейшего изучения для определения рациональной стратегии лечения пациентов.

Также известно, что результаты клинических исследований и реальная практика не вполне соответствуют друг другу. В частности, в клинической практике пациенты получают меньшее количество инъекций антиангиогенных препаратов и имеют менее продолжительный прирост остроты зрения, чем в клинических испытаниях [7]. Поэтому, не умаляя значимости рандомизированных исследований, результаты лечения, получаемые в условиях практического здравоохранения, представляют существенный интерес.

 Цель исследования ― оценить эффективность и безопасность применения афлиберцепта у пациентов с нВМД и сравнить результаты интравитреального применения ранибизумаба (0,5 мг) и афлиберцепта (2,0 мг) у пациентов с нВМД, получающих лечение в режиме PRN («по потребности», от лат. «prorenata») в условиях реальной клинической практики.

 Материал и методы исследования

Проведено открытое проспективное контролируемое исследование. Исследуемую группу составили 23 глаза 23 пациентов (16 женщин, 7 мужчин в возрасте от 50 до 89 лет, средний 70,5±2,3 года) с нВМД. Во всех случаях до начала исследования применялось лечение ранибизумабом в режиме PRN, включавшее 3 последовательных «нагрузочных» интравитреальных введения (ИВВ) препарата с последующим ежемесячным мониторингом состояния хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и возобновлением терапии в виде однократных дополнительных ИВВ при рецидивах ее экссудативной активности. Продолжительность предшествующей антиангиогенной терапии составляла от 5 до 57 (в среднем 24,1±3,5) месяцев, количество ИВВ ранибизумаба варьировало от 4 до 21 (в среднем 8,7±1,1).

Все пациенты в ходе лечения ранибизумабом имели отчетливую положительную динамику (выражавшуюся в улучшении зрительных функций и анатомии макулярной области) как в фазе инициации, так и в фазе поддерживающего лечения. При этом, во всех случаях развивались рецидивы активности заболевания, выражавшиеся в снижении остроты зрения и увеличении толщины сетчатки за счет суб- и/или интраретинальных скоплений жидкости. Основанием для смены терапии было желание уменьшить количество инъекций или недостаточная (по мнению пациентов) эффективность предшествующего лечения.

Исследовали результаты однократного ИВВ афлиберцепта (начало исследования), в качестве контроля использовали результаты последнего к моменту начала исследования ИВВ ранибизумаба. Окончанием исследования являлся момент, когда диагностировали рецидив активности заболевания после введения афлиберцепта. Показания к началу и возобновлению терапии, динамика патологического процесса оценивались с помощью стандартных методов исследования (авторефрактометрия, визометрия и определение МКОЗ вдальпо таблицам Снеллена, биомикроскопия, биомикроофтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза, тонометрия, исследование полей зрения), а также оптической когерентной томографии (ОКТ; OptovueRTVue 100) и флюоресцентной ангиографии (Topcon TRC-50DX, Carl Zeiss FF 450 plus).

Всем пациентам выполняли интравитреальные введения/инъекции препаратов ранибизумаб («Луцентис», в дозировке 0,5 мг/0,05 мл) и афлиберцепт («Эйлеа», по 2,0 мг/0,05 мл), выполнявшиеся амбулаторно в условиях стерильной операционной с интервалом между процедурами не менее 1 месяца в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств [8, 9]. Во всех случаях применяли оригинальную технику проведения процедуры [10].

С учетом нормального характера распределения изучаемых данных для сравнительного анализа использовали парный t-критерий Стьюдента. Вывод о статистической значимости различий между сравниваемыми величинами (p<0,05) делали в случаях, когда рассчитанное значение t-критерия было равно или больше критического.

 Результаты

Оценивали динамику следующих показателей (перед и через 4 недели после ИВВ ранибизумаба, перед и через 4 недели после ИВВ афлиберцепта, а также ежемесячно после процедур до момента выявления рецидива активности ХНВ): МКОЗ, параметров макулы по данным ОКТ (ЦТС и объема макулы ― ОМ), а также продолжительность отсутствия признаков экссудативной активности ХНВ по данным ежемесячных осмотров.

На момент начала исследования значения изучаемых параметров (МКОЗ, ЦТС и ОМ) не имели достоверных различий с таковыми перед предшествовавшим введением ранибизумаба (см. табл., столбцы 2 и 5).

Во время и после введений ранибизумаба и афлиберцепта значимых местных и системных побочных эффектов не выявлено. Применение обоих лекарств позволило достичь статистически достоверного улучшения всех исследуемых параметров (см. табл.). Через 4 недели после ИВВ препаратов изменения были следующими:

• увеличение МКОЗ (афлиберцептс 0,40 до 0,47, p<0,05; ранибизумаб ― с 0,40 до 0,46, p<0,05);
• уменьшение ЦТС (афлиберцептс 323,1 до 246,9 мкм, p<0,05; ранибизумаб ― с 348,3 до 288,7 мкм, p<0,05);
• снижение ОМ (афлиберцептс 7,71 до 6,74 мм³, p<0,05; ранибизумаб ― с 7,81 до 7,14мм³, p<0,05).

Таблица.

Динамика функциональных и анатомических показателей на фоне применения ранибизумаба и афлиберцепта

(1) ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно столбца 2;

(2) ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно столбца 5;

(3) ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно столбца 3;

(4) ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно столбца 4;

(5) ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя.

При этом анатомические параметры, зафиксированные через 4 недели после ИВВ афлиберцепта, достоверно превосходили результаты, полученные после введения ранибизумаба:

• ЦТС составила 246,9±12,5 мкм и 288,7±18,0 мкм (p<0,05); соответственно;
• выявлено уменьшение ЦТС на 76,2±15,8 мкм против 59,7±18,6 (p<0,05);
• показатели ОМ 6,74±0,15 мм³ и 7,14±0,19 мм³ (p<0,05).

Оценивали также продолжительность подавления препаратами активности ХНВ (показатель определялся по срокам выявления рецидива экссудативной активности в ходе ежемесячного мониторинга), установлена статистически достоверно (p<0,05) более длительная ремиссия при применении афлиберцепта: 2,91±0,17 мес. против 2,65±0,14 мес. при использовании ранибизумаба. При повторных признаках неоваскулярной активности предлагалось возобновление терапии (повторное ИВВ антиангиогенного препарата).

Всем пациентам рекомендовано продолжать ежемесячное наблюдение в клинике (с целью мониторинга течения заболевания и оценки отдаленных результатов лечения).

Таким образом, полученные результаты позволяют высоко оценить эффективность и безопасность применения раствора ранибизумаба и афлиберцепта для внутриглазного введения с целью антиангиогенного лечения нВМД в режиме PRN. Переход на афлиберцепт может давать дополнительные преимущества (в частности, более выраженный противоотечный эффект и более продолжительное антиангиогенное действие), в том числе у пациентов позитивно отвечающих на терапию ранибизумабом. В той связи, мы считаем возможным рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике, а также расцениваем изучение оптимальных режимов его применения как приоритетное направление будущих исследований.

 Заключение

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность и безопасность аниангиогенного лечения нВМД в режиме PRN ранибизумабом и афлиберцептом. При этом, ближайшие результаты перевода пациентов в фазе поддерживающего лечения на новый препарат афлиберцепт (интравитреально, 2,0 мг) не уступали показателям использования более изученного препарата ранибизумаб: в обоих случаях достигнуты статистически достоверные (p<0,05) улучшения показателей остроты зрения и анатомиимакулы. Установлены статистически подтвержденные (p<0,05) бóльшая продолжительность подавления активности ХНВ и более выраженный противоотечный эффект (уменьшение центральной толщины сетчатки и объема макулы в сроки 4 недели после интравитреального введения) после применения афлиберцепта.

Литература

1. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S., et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP) // Ophthalmology. ― 2013. ― №120. ― P. 2292-2299.
2. Jacob J., Brié H., Leys A., et al. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab // Int. J. Ophthalmol. ― ― Vol. 10, №1. ― P. 81-90. DOI: 10.18240/ijo.2017.01.14
3. Коротких С.А., Бобыкин Е.В., Назарова Н.С., Мелехина Е.Е. Антиангиогенная терапия неоваскулярных заболеваний макулярной области (отдаленные результаты) // Вестник офтальмологии. ― 2016. ― Т. 132, №1. ― С. 76-84. DOI: 10.17116/oftalma2016132176-84.
4. Seguin-Greenstein S., Lightman S., Tomkins-Netzer O. A meta-analysis of studies evaluating visual and anatomical outcomes in patients with treatment resistant neovascular age-related macular degeneration following switching to treatment with aflibercept // J. Ophthalmol. ― 2016. ― 2016:4095852. ― 8 p. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4095852.
5. Spooner K., Hong T., Wijeyakumar W., et al. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis // Clinical Ophthalmology. ― 2017. ― №11. ― P. 161-177.
6. He L., Silva R.A., Moshfeghi D.M., et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments // Retina. ― 2016. ― Vol. 36, №3. ― P. 492-498.
7. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S., et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration // Br. J. Ophthalmol. ― 2014. ― Vol. 99, №2. ― P. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата «Луцентис». Регистрационный номер: ЛСР-004567/08-020310.
9. Инструкция по медицинскому применению препарата «Эйлеа». Регистрационный номер: ЛП-003544-200117.
10. Бобыкин Е.В. Способ интравитреального введения лекарственных средств в офтальмологии. Патент на изобретение РФ №2581219. Бюлл. №11 от 11.03.2016.

REFERENCES

1. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S., et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology, 2013, no. 120, pp. 2292-2299.
2. Jacob J., Brié H., Leys A., et al. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab. Int. J. Ophthalmol, 2017, vol. 10, no. 1, pp. 81-90. DOI: 10.18240/ijo.2017.01.14
3. Korotkikh S.A., Bobykin E.V., Nazarova N.S., Melekhina E.E. Anti-angiogenic therapy of neovascular diseases of the macular region (long-term results). Vestnik oftal’mologii, 2016, vol. 132, no. 1, pp. 76-84 (in Russ.). DOI: 10.17116/oftalma2016132176-84.
4. Seguin-Greenstein S., Lightman S., Tomkins-Netzer O. A meta-analysis of studies evaluating visual and anatomical outcomes in patients with treatment resistant neovascular age-related macular degeneration following switching to treatment with aflibercept. J. Ophthalmol, 2016, 2016:4095852, 8 p. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4095852.
5. Spooner K., Hong T., Wijeyakumar W., et al. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis. Clinical Ophthalmology, 2017, no. 11, pp. 161-177.
6. He L., Silva R.A., Moshfeghi D.M. et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments. Retina, 2016, vol. 36, no. 3, pp. 492-498.
7. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S., et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration. Br. J. Ophthalmol, 2014, vol. 99, no. 2, pp. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
8. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu preparata “Lutsentis”. Registratsionnyy nomer: LSR-004567/08-020310 [Instructions for the medical use of the drug «Lucentis». Registration number: LSR-004567 / 08-020310].
9. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu preparata «Eylea». Registratsionnyy nomer: LP-003544-200117 [Instructions for the medical use of the drug «Eilea». Registration number: LP-003544-200117].
10. Bobykin E.V. Sposob intravitreal’nogo vvedeniya lekarstvennykh sredstv v oftal’mologii. Patent na izobretenie RF no. 2581219 [The method of intravitreal administration of drugs in ophthalmology. Patent for invention of the Russian Federation No. 2581219]. Byull. no.11 ot 11.03.2016.