УДК 618.14-006.5

Р.И. ГАБИДУЛЛИНА¹, Ф.Ф. МИННУЛЛИНА², Т.Н. ШИГАБУТДИНОВА³, Д.И. АХМЕТОВА¹, А.Ш. ЗАРИПОВА¹, С.И. ХАРИТОНОВА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

³Городская клиническая больница № 7, г. Казань

Контактная информация:

Габидуллина Рушанья Исмагиловна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

 Цель исследования — провести обобщенный анализ результатов молекулярно-генетических исследований аденомиоза и эндометриоза.

Материал и методы. Обзор публикаций по результатам поиска в электронных ресурсах PubMed, Elibrary, EMBASE и Google Scholar.

Результаты. Заметные различия между эндометриозом и аденомиозом в патогенезе, локализации поражений и клинических особенностях привели к тому, что аденомиоз в настоящее время признан отдельной клинической единицей. В новой Международной классификации болезней 11-го пересмотра аденомиоз вынесен за пределы раздела «Эндометриоз» (GA10) и представлен как отдельное заболевание «Аденомиоз». Идентичные мутации KRAS в эпителиальных клетках эндометрия, аденомиоза и сочетанного эндометриоза позволяют предположить, что аденомиоз и эндометриоз являются олигоклональными поражениями, возникающими из популяций клеток базального слоя эндометрия, несущих специфическую драйверную мутацию. Медикаментозные стратегии, блокирующие овариальный стероидогенез, а также локальный синтез эстрогенов, представляют собой вариант долгосрочного лечения этих хронических заболеваний.

Выводы. Результаты молекулярно-генетических исследований указывают на то, что эндометриоз и аденомиоз являются родственными состояниями с общей молекулярной этиологией.

Ключевые слова: эндометриоз, аденомиоз, молекулярно-генетические исследования.

R.I. GABIDULLINA¹, F.F. MINNULLINA², T.N. SHIGABUTDINOVA³, D.I. AKHMETOVA¹, A.SH. ZARIPOVA¹, S.I. KHARITONOVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Kazan (Volga) Federal University, Kazan

³City Clinical Hospital No. 7, Kazan

Adenomyosis and endometriosis: common features

 Contact details:

Gabidullina R.I. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology named after Prof. V.S. Gruzdev

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

 The purpose — to summarize the results of molecular genetic studies of adenomyosis and endometriosis.

Material and methods. Review of publications based on search results in the electronic resources PubMed, Elibrary, EMBASE and Google Scholar.

Results. Marked differences between endometriosis and adenomyosis in pathogenesis, lesion localisation and clinical features have led to the recognition of adenomyosis as a separate clinical entity. In the new International Classification of Diseases 11th Revision, adenomyosis was removed from the section «Endometriosis» (GA10) and presented as a separate disease «Adenomyosis». Identical KRAS mutations in epithelial cells in endometriosis, adenomyosis and combined endometriosis suggest that adenomyosis and endometriosis are oligoclonal lesions arising from populations of cells of the basal layer of the endometrium carrying a specific driver mutation. Medication strategies that block ovarian steroidogenesis, as well as local estrogen synthesis, are a long-term treatment option for these chronic diseases.

Conclusion. The results of molecular genetic studies indicate that endometriosis and adenomyosis are related conditions with a common molecular etiology.

Key words: endometriosis, adenomyosis, molecular genetic studies.

Совсем недавно аденомиоз рассматривали как эндометриоз матки. Находясь «в тени эндометриоза», аденомиоз, к сожалению, к настоящему времени недостаточно изучен. Отсутствуют единые диагностические критерии, единая классификация и эффективные методы лечения аденомиоза, исключая гистерэктомию как радикальный метод [1, 2]. Заметные различия между эндометриозом и аденомиозом в патогенезе, локализации поражений и клинических особенностях привели к тому, что аденомиоз в настоящее время признан отдельной клинической единицей [3, 4]. В новой Международной классификации болезней 11-го пересмотра аденомиоз вынесен за пределы раздела «Эндометриоз» (GA10) и представлен как отдельное заболевание «Аденомиоз» (GA11) [5]. Переход на новый классификатор рекомендован ВОЗ с 1 января 2022 г., переходный период продлен до 2027 г.

Принципиально ли это различие для практического врача? Несомненно, ведь общее или различное происхождение аденомиоза и эндометриоза может иметь значение не только для понимания функции матки и патофизиологических процессов, но также для клинического ведения и лечения пациенток с этими заболеваниями. Попытаемся разобраться в этом вопросе, используя результаты последних молекулярно-генетических исследований.

Цель исследования — провести обобщенный анализ результатов молекулярно-генетических исследований аденомиоза и эндометриоза.

Материал и методы

Обзор публикаций по результатам поиска в электронных ресурсах PubMed, Elibrary, EMBASE и Google Scholar.

Самое главное, что связывает эндометриоз и аденомиоз, то, что это хронические эстрогензависимые заболевания, характеризующиеся наличием эндометриальных желез и стромы вне слизистой оболочки матки. И в том, и в другом случае развитие заболевания тесно связано с овуляторными менструациями. Несмотря на их доброкачественную природу, они имеют некоторые общие характеристики с неопластической тканью и даже риски малигнизации. Однако в целом прогноз остается благоприятным, хотя, конечно, они негативно влияют на женское здоровье и ухудшают качество жизни женщин [6]. Аденомиоз и эндометриоз поражают, соответственно, 20 и 7–10% женщин репродуктивного возраста и часто, в 30% случаев, выявляются у одних и тех же женщин [7, 8]. Сочетанное развитие заболеваний является фактором риска рецидива эндометриоза после оперативного лечения. Общие симптомы включают тазовую боль, дисменорею, а в случае аденомиоза — аномальное маточное кровотечение [7]. Соответственно, если симптомы эндометриоза проявляются в возрасте 20–30 лет и ассоциированы с нарушением фертильности, то при аденомиозе пик симптомов смещается на более старший возраст — 40–50 лет и в анамнезе у этих женщин часто доношенная беременность или невынашивание, перенесенные операции на матке [9].

Есть различия и в морфологическом строении. При эндометриозе определяются эндометриальные клетки, реагирующие на эстроген и прогестерон, а также гистологические признаки кровотечения. Эндометриоидные железы могут быть выстланы эпителием неактивного или пролиферативного, или редко секреторного типа. Железы часто инфильтрированы пигментированными гистиоцитами, содержащими гемосидерин и липофусцин, в результате кровоизлияния в эти очаги и последующего воспаления [6]. В настоящее время различают три различные формы тазового эндометриоза, а именно — поверхностный перитонеальный, эндометриоз яичников и глубокий инфильтративный эндометриоз [10]. При аденомиозе выявляются такие же клетки, но менее чувствительные к гормонам, и гипертрофированные гладкомышечные клетки. Эктопические железы обычно неактивны и напоминают базальный эндометрий или эндометрий пролиферативного типа. Примерно в четверти случаев эктопический эпителий функционален и может иметь признаки атрофии, метаплазии или децидуальных изменений. Гемосидерин обычно отсутствует, а железы множественные и иногда неправильной формы. Железы в эктопических очагах не разделены, а соединены между собой, одиночные, неветвящиеся, продольно расположенные, что структурно характерно для базального слоя эутопического (нормально расположенного) эндометрия, но не для функционального слоя [6]. Такое морфологическое сходство указывает на возможную связь между эктопическими железами и базальным слоем эндометрия.

В патогенезе эндометриоза предложено множество теорий. Однако предпочтение отдается теории Симпсона о ретроградной менструации и имплантации клеток эндометрия на брюшине или в яичнике. В патогенезе аденомиоза предложены две основные теории. Одна из них предполагает участие механизма повреждения и восстановления тканей (TIAR) в эндометрии. Согласно этой теории, при аденомиозе происходит нарушение соединения эндомиометрия с последующей инвагинацией и захватом базальных клеток эндометрия в ткани миометрия. Альтернативная гипотеза предполагает, что аденомиоз может развиваться de novo в результате метаплазии перемещенных эмбриональных плюрипотентных мюллеровых остатков или дифференцировки взрослых стволовых клеток [9, 11].

Совсем недавно молекулярно-генетические исследования, такие как секвенирование нового поколения (NGS) и изучение транскриптомии отдельных клеток эутопического эндометрия, эндометриоза и аденомиоза [4, 12,–15], позволили получить результаты, свидетельствующие о едином клеточном происхождения аденомиоза и эндометриоза. Генетические изменения с участием таких генов, как KRAS, PIK3CA, PPP2R1A и ARIDIA, были обнаружены в эутопическом эндометрии, а также в очагах эндометриоза и аденомиоза. Все описанные соматические мутации, вызывающие рак, но в данном случае приводящие к развитию неопухолевых эндометриоидных гетеротопий, встречаются только в эпителиальном компоненте, но не в строме [12–15]. Идентичные мутации KRAS в эпителиальных клетках эндометрия, аденомиоза и сочетанного эндометриоза позволяют предположить, что аденомиоз и эндометриоз являются олигоклональными поражениями, возникающими из популяций клеток базального слоя эндометрия, несущих специфическую драйверную мутацию. KRAS-мутированные клоны, возникающие в эндометрии, приобретают повышенную способность к инвазии, выживанию и пролиферации, что помогает их инвазии и росту в толще миометрия, приводя к развитию аденомиоза, или на тазовой брюшине и яичниках, приводя к развитию эндометриоза [4, 9, 16, 17]. Кроме того, мутации KRAS также были связаны с резистентностью к прогестерону при аденомиозе [4]. Полученные результаты подтверждают теорию Симпсона о ретроградной менструации в патогенезе эндометриоза и теории инвагинации в патогенезе аденомиоза.

Совершенно другой механизм выявлен в стромальных клетках. В отличие от эндометрия здоровых женщин в эндометриоидных или аденомиотических стромальных клетках обнаружено большое количество эпигенетических нарушений, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию микроРНК. Изменения эпигенетического программирования вызывают аномальную экспрессию мРНК, рецепторов ароматазы, эстрогена и прогестерона, а также других ядерных рецепторов и факторов транскрипции в эндометриоидных и аденомиотических стромальных клетках. В свою очередь, это способствует избыточному образованию эстрогенов, аномальной сверхэкспрессии рецептора эстрогена-b (ESR2), запускающей воспалительный процесс, и резистентности к прогестерону в эндометриоидных гетеротопиях [9].

Согласно последним публикациям, наибольшее сходство выявлено между глубоким эндометриозом и аденомиозом матки. Получены идентичные уровни гормонов, факторов роста. В обоих случаях наблюдается одинаковая гистопатология с гиперплазией гладкой мускулатуры, что дает сходные описания МРТ. Также их объединяют молекулярные изменения, включая дисфункцию иммунной системы, воспаление, опосредованное простагландин-эндопероксидазой-синтазой 2 (PTGS2), нейрогенез, васкулогенез и пути окислительного стресса [7, 18]. Полученные результаты позволяют предположить, что на самом деле это две формы одного и того же заболевания [19, 20].

Таким образом, полученные в настоящее время результаты молекулярно-генетических исследований указывают на то, что эндометриоз и аденомиоз являются родственными состояниями с общей молекулярной этиологией, что может объяснить их частое совместное возникновение. В недалеком будущем технологии секвенирования станут более быстрыми и менее дорогими, что позволит использовать их для идентификации мишеней для лекарственной терапии эндометриоза и аденомиоза. А пока наша лечебная стратегия основывается на том, что основным механизмом развития того и другого заболевания является овуляция и менструация. Блокирование менструального цикла с предотвращением как овуляции, так и менструации имеет лечебный эффект при обоих состояниях. Не обсуждая вариантов хирургического вмешательства, стоит отметить, что медикаментозные стратегии, блокирующие овариальный стероидогенез, а также локальный синтез эстрогенов, представляют собой вариант долгосрочного лечения, поскольку заболевания хронические [8, 21, 22]. Основной целью индивидуального плана лечения является решение таких проблем, как хроническая тазовая боль, вторичная дисменорея, обильные менструации и бесплодие. Аналоги и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, оральные контрацептивы, прогестины используются для подавления стероидогенеза гипофиза и яичников как при эндометриозе, так и при аденомиозе. Эффективность показало применение внутриматочной терапевтической системы, высвобождающей левоноргестрел, и ингибиторов ароматазы. Другое дело, что используемые в настоящее время лекарственные средства имеют в инструкции показание лечения эндометриоза, но не аденомиоза. С переходом на МКБ 11 применение этих препаратов выйдет за рамки инструкций. Поэтому применение перечисленной медикаментозной терапии, видимо, будет регламентироваться клиническими рекомендациями.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ РФ 30-020-2022.

Габидуллина Р.И.

https://orcid.org/0000-0002-7567-6043

Миннуллина Ф.Ф.

https://orcid.org/0000-0001-8270-085X;

Шигабутдинова Т.Н.

https://orcid.org/0000-0003-2620-1313;

Ахметова Д.И.

https://orcid.org/0009-0000-9612-454X

Зарипова А.Ш.

https://orcid.org/0000-0002-2701-319X;

Харитонова С.И.

https://orcid.org/0009-0005-2187-8546

Литература

1. Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Нагорнева С.В. Аденомиоз: современные подходы к классификации // Журнал акушерства и женских болезней. — 2023. — Т. 72, №1. — С. 97–108. DOI: 10.17816/JOWD121307
2. Han L., Liu Y., Lao K., Jiang J., Zhang C., Wang Y. Individualized conservative therapeutic strategies for adenomyosis with the aim of preserving fertility // Front Med (Lausanne). — 2023. — Vol. 10. — 1133042. DOI: 10.3389/fmed.2023.1133042
3. Давыдов А.И., Пашков В.М., Шахламова М.Н. Аденомиоз: новый взгляд на старую проблему // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2016. — Т. 15, № 2. — С. 59–66. DOI: 10.20953/1726-1678-2016-2-59-66
4. Inoue S., Hirota Y., Ueno T. et al. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations // Nat Commun. — 2019. — Vol. 10 (1). — P. 5785 DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
5. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Одиннадцатый пересмотр (МКБ-11). — URL: icd.who.int/browse11/l-m/ru/
6. Camboni A., Marbaix E. Ectopic Endometrium: The Pathologist’s Perspective // Int J Mol Sci. — 2021. — Vol. 22 (20). — P. 10974. DOI: 10.3390/ijms222010974
7. Chapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis // Nat. Rev. Endocrinol. — 2019. — Vol. 15. — P. 666–682. DOI: 10.1038/s41574-019-0245-z
8. Moldassarina R.S. Modern view on the diagnostics and treatment of adenomyosis // Arch Gynecol Obstet. — 2023. — Vol. 308 (1). — P. 171–181. DOI: 10.1007/s00404-023-06982-1
9. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M. et al. Endometriosis and adenomyosis: shared pathophysiology // Fertil Steril. — 2023. — Vol. 119 (5). — P. 746–750. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2023.03.006
10. Imperiale L., Nisolle M., Noël J-C., Fastrez M. Three Types of Endometriosis: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment // State of the Art J Clin Med. — 2023. — Vol. 12 (3). — P. 994. DOI: 10.3390/jcm12030994
11. Kobayashi H. Endometrial Inflammation and Impaired Spontaneous Decidualization: Insights into the Pathogenesis of Adenomyosis // Int J Environ Res Public Health. — 2023. — Vol. 20 (4). — P. 3762. DOI: 10.3390/ijerph20043762
12. Anglesio M.S., Papadopoulos N., Ayhan A. et al. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer // N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 376. —P. 1835–1848. DOI: 10.1056/NEJMoa1614814
13. Suda K., Nakaoka H., Yoshihara K. et al. Clonal expansion and diversification of cancer-associated mutations in endometriosis and normal endometrium // Cell Rep. —2018. — Vol. 24. — P. 1777–1789. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.037
14. Moore L., Leongamornlert D., Coorens T.H.H. et al. The mutational landscape of normal human endometrial epithelium // Nature. — 2020. — Vol. 580. — P. 640–646. DOI: 10.1038/s41586-020-2214-z
15. Liu Z., Sun Z., Liu H., Niu W. et al. Single-cell transcriptomic analysis of eutopic endometrium and ectopic lesions of adenomyosis // Cell Biosci. — 2021. — Vol. 11. — P. 51. DOI: 10.1186/s13578-021-00562-z
16. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M., Wei J.J. Adenomyosis pathogenesis: Insights from next-generation sequencing // Hum. Reprod. Update. — 2021. DOI: 10.1093/humupd/dmab017
17. Praetorius T.H., Leonova A., Lac V. et al. Molecular analysis suggests oligoclonality and metastasis of endometriosis lesions across anatomically defined subtypes // Fertil Steril. — 2022. — Vol. 118. — P. 524–534.
18. Benagiano G., Brosens I., Habiba M. Structural and molecular features of the endomyometrium in endometriosis and adenomyosis // Hum. Reprod. Update. — 2014. — Vol. 20. — P. 386–402. DOI: 10.1093/humupd/dmt052
19. Chapron C., Tosti C., Marcellin L. et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes // Hum. Reprod. — 2017. — Vol. 32. — P. 1393–1401. DOI: 10.1093/humrep/dex088
20. Donnez J., Dolmans M.M., Fellah L. What if deep endometriotic nodules and uterine adenomyosis were actually two forms of the same disease? // Fertil. Steril. — 2019. — Vol. 111. — P. 454–456. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.12.018
21. Vannuccini S., Clemenza S., Rossi M., Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: The endocrine background // Rev Endocr Metab Disord. — 2022. — Vol. 23 (3). — P. 333–355. DOI: 10.1007/s11154-021-09666-w 

REFERENCES

1. Yarmolinskaya M.I., Shalina M.A., Nagorneva S.V. Adenomioz: sovremennye podkhody k klassifikatsii. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2023, vol. 72, no. 1, pp. 97–108 (in Russ.). DOI: 10.17816/JOWD121307
2. Han L., Liu Y., Lao K., Jiang J., Zhang C., Wang Y. Individualized conservative therapeutic strategies for adenomyosis with the aim of preserving fertility. Front Med (Lausanne), 2023, vol. 10, 1133042. DOI: 10.3389/fmed.2023.1133042
3. Davydov A.I., Pashkov V.M., Shakhlamova M.N. Adenomyosis: a new look at an old problem. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2016, vol. 15, no. 2, pp. 59–66 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2016-2-59-66
4. Inoue S., Hirota Y., Ueno T. et al. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. Nat Commun, 2019, vol. 10 (1), p. 5785 DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
5. Mezhdunarodnaya statisticheskaya klassifikatsiya bolezney i problem, svyazannykh so zdorov’em. Odinnadtsatyy peresmotr (MKB-11) [International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Eleventh revision (ICD-11)], available at: icd.who.int/browse11/l-m/ru/
6. Camboni A., Marbaix E. Ectopic Endometrium: The Pathologist’s Perspective. Int J Mol Sci, 2021, vol. 22 (20), p. 10974. DOI: 10.3390/ijms222010974
7. Chapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis. Nat. Rev. Endocrinol, 2019, vol. 15, pp. 666–682. DOI: 10.1038/s41574-019-0245-z
8. Moldassarina R.S. Modern view on the diagnostics and treatment of adenomyosis. Arch Gynecol Obstet, 2023, vol. 308 (1), pp. 171–181. DOI: 10.1007/s00404-023-06982-1
9. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M. et al. Endometriosis and adenomyosis: shared pathophysiology. Fertil Steril, 2023, vol. 119 (5), pp. 746–750. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2023.03.006
10. Imperiale L., Nisolle M., Noël J-C., Fastrez M. Three Types of Endometriosis: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment. State of the Art J Clin Med, 2023, vol. 12 (3), p. 994. DOI: 10.3390/jcm12030994
11. Kobayashi H. Endometrial Inflammation and Impaired Spontaneous Decidualization: Insights into the Pathogenesis of Adenomyosis. Int J Environ Res Public Health, 2023, vol. 20 (4), p. 3762. DOI: 10.3390/ijerph20043762
12. Anglesio M.S., Papadopoulos N., Ayhan A. et al. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer. N. Engl. J. Med, 2017, vol. 376, pp. 1835–1848. DOI: 10.1056/NEJMoa1614814
13. Suda K., Nakaoka H., Yoshihara K. et al. Clonal expansion and diversification of cancer-associated mutations in endometriosis and normal endometrium. Cell Rep, 2018, vol. 24, pp. 1777–1789. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.037
14. Moore L., Leongamornlert D., Coorens T.H.H. et al. The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature, 2020, vol. 580, pp. 640–646. DOI: 10.1038/s41586-020-2214-z
15. Liu Z., Sun Z., Liu H., Niu W. et al. Single-cell transcriptomic analysis of eutopic endometrium and ectopic lesions of adenomyosis. Cell Biosci, 2021, vol. 11, p. 51. DOI: 10.1186/s13578-021-00562-z
16. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M., Wei J.J. Adenomyosis pathogenesis: Insights from next-generation sequencing. Hum. Reprod. Update, 2021. DOI: 10.1093/humupd/dmab017
17. Praetorius T.H., Leonova A., Lac V. et al. Molecular analysis suggests oligoclonality and metastasis of endometriosis lesions across anatomically defined subtypes. Fertil Steril, 2022, vol. 118, pp. 524–534.
18. Benagiano G., Brosens I., Habiba M. Structural and molecular features of the endomyometrium in endometriosis and adenomyosis. Hum. Reprod. Update, 2014, vol. 20, pp. 386–402. DOI: 10.1093/humupd/dmt052
19. Chapron C., Tosti C., Marcellin L. et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes. Hum. Reprod, 2017, vol. 32, pp. 1393–1401. DOI: 10.1093/humrep/dex088
20. Donnez J., Dolmans M.M., Fellah L. What if deep endometriotic nodules and uterine adenomyosis were actually two forms of the same disease? Fertil. Steril, 2019, vol. 111, pp. 454–456. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.12.018
21. Vannuccini S., Clemenza S., Rossi M., Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: The endocrine background. Rev Endocr Metab Disord, 2022, vol. 23 (3), pp. 333–355. DOI: 10.1007/s11154-021-09666-w